Seguridad de los agonistas beta-adrenérgicos en el asma: un tema todavía vigente

Experto

Miguel Perpiñá Tordera

Servicio de Neumología; Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia.

Opinión del experto

Los agonistas adrenérgicos β₂ continúan siendo hoy en día una de las piedras angulares del tratamiento antiasmático. Pero la indudable eficacia de estos fármacos para relajar el músculo liso de la vía aérea ha quedado lastrada desde hace tiempo por la posibilidad de que también ocasionen efectos deletéreos importantes. La discusión sobre su seguridad comenzó en la segunda mitad del siglo XX al detectarse epidemias de muerte por asma relacionadas con la utilización regular de los simpaticomiméticos de acción corta. Tras un amplio debate, la evidencia epidemiológica acumulada determinó finalmente que el empleo de esas sustancias acabara reservándose solo para situaciones de rescate. Poco después, salieron al mercado los adrenérgicos β₂ de larga duración salmeterol y formoterol. Pronto quedó acreditado que, combinados con los corticoides inhalados, constituían una alternativa de gran valor para el tratamiento de la enfermedad asmática persistente moderada o grave. No obstante, y teniendo siempre en mente la situación vivida unos años antes, había que confirmar sin sombra de duda que los nuevos agonistas estaban desprovistos de inconvenientes. Dos estudios prospectivos y randomizados intentaron despejar la incertidumbre: el Serevent Nationwide Surveillance Study (SNS)¹ y el Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART)². Dejando de lado las diferencias de diseño y la existencia de algunas limitaciones y lagunas metodológicas, ambos llegaron a deducir que el salmeterol produce un exceso de muerte por asma (un caso mortal por cada 650-700 pacientes/año de tratamiento). El estudio SMART indicó asimismo que el incremento de mortalidad era sustancialmente mayor entre los pacientes de raza negra. Por desgracia, ni el SNS ni el SMART aportaron información a cerca de la seguridad de la terapia combinada administrada mediante un único inhalador.

Los resultados del SMART motivaron en 2005 la emisión cautelar de una alerta sanitaria por parte de la Food and Drug Administration (FDA), en la que se exigía que las empresas manufacturadoras de adrenérgicos β₂ de acción prolongada informaran a los profesionales de la salud y a los pacientes sobre la eventualidad de que el empleo de estos medicamentos favoreciera la aparición de episodios graves de asma e incluso causara la muerte. El formoterol quedó igualmente incluido, dado que los datos solicitados por la agencia americana al laboratorio correspondiente aludían también a un aumento, con su uso, del riesgo de episodios asmáticos graves.

Desde entonces, hemos asistido a la publicación de un buen número de metaanálisis al respecto cuyos resultados han revelado lo difícil que resulta interpretar adecuadamente la información así generada cuando se pretende dilucidar hechos que acontecen con poca frecuencia. Desde nuestro punto de vista, el que mejor ha abordado la cuestión ha sido el realizado por Mark Levenson a instancias de la FDA. Este estudio abarca 110 ensayos randomizados (60.954 pacientes, incluyendo adolescentes y niños), y en él se manejó un endpoint global (muertes por asma, intubaciones y hospitalizaciones). La diferencia de riesgo estimada para dicho endpoint en el conjunto de ensayos que comparaban terapia combinada versus tratamiento con corticoides fue de 0,25 por cada 1.000 sujetos. Dicho de otro modo: sólo 1 de cada 4.000 pacientes expuestos a la combinación tiene un exceso de riesgo de presentar muerte relacionada con asma, intubación u hospitalización³.

Sea como fuere, en diciembre de 2008 y febrero de 2010, la FDA volvió a emitir sendas recomendaciones sobre el tema. Su posicionamiento actual descarta la prescripción de salmeterol o formoterol sin la toma concomitante de corticoides inhalados y, aunque mantiene la confianza en la combinación agonista adrenérgico β₂ de larga duración y corticoide, no oculta una evidente cautela al instar a las farmacéuticas a que desarrollen estudios adicionales prospectivos dirigidos a evaluar específicamente su seguridad⁴.

El ensayo AUSTRI, firmado por Stempel et al. y patrocinado por Glaxo-SmithKline, pretende aportar luz al problema⁵. Se trata de un multicéntrico randomizado y doble ciego que analiza la ocurrencia de eventos adversos graves relacionados con el asma (muerte, intubación endotraqueal o ingreso) en 11.679 pacientes diagnosticados de asma persistente (de moderada a grave), estables, sin historia de episodios de riesgo vital y que requerían medicación diaria para mantener el control de la enfermedad; 5.834 recibieron fluticasona/salmeterol en un mismo dispositivo y 5.845 sólo fluticasona. Durante el periodo de seguimiento, 26 semanas, en ninguna de las dos cohortes hubo fallecimientos y el riesgo de hospitalización relacionada con el asma fue bajo (aproximadamente 1 por cada 100 pacientes/año). Ese riesgo resultó ser un 21% menor en el grupo tratado con la combinación, y la diferencia fue incluso más marcada entre los adolescentes (un 35% inferior)⁵.

Este reciente trabajo de Stempel et al. viene así a aportarnos respuestas bastante claras al interrogante planteado. No obstante, deja abiertos todavía algunos flecos. ¿Son suficientes 6 meses de observación para afirmar con rotundidad que la terapia combinada está desprovista a largo plazo de efectos adversos? ¿Sucede lo mismo si manejamos asmas inestables o con historia previa de agudizaciones muy graves? Y por último, y no menos importante, ¿qué pasa con los asmáticos menores de 12 años? A esto último tendremos pronta respuesta, ya que en fecha no muy lejana estarán disponibles las conclusiones de un nuevo ensayo cuyo objetivo es investigar lo mismo que el AUSTRI, pero esta vez con niños de edades comprendidas entre los 4 y 11 años (Clinical Trials. Gov number, NCT014262344). Aún entonces, quedará por precisar con exactitud cuál es el papel real que aquí juegan determinadas variantes localizadas en los genes asociados con la respuesta a los agonistas β y la influencia de la etnia⁶. El tema sigue sin estar cerrado.

Bibliografía

1. Castle W, Fuller R, Hall J, Palmer J. Serevent nationwide surveillance Study: comparison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients who require regular bronchodilator treatment. BMJ 1993; 306: 1034-1037.
2. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM, and the SMART Study Group. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial. A comparison of usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006; 129: 15-26.
3. Levenson M. Long-acting beta-agonists and adverse events meta-analysis. Statistical briefling package for Joint Meeting of the FDA Pulmonary-Allergy Drugs Advisory Committee, Drug Safety and Risk Management Advisory Committee and Pediatric Advisory Committee. Diciembre 2008.
4. Chowdhury BA, Dl Pan G. The FDA and safe use of long-acting beta-agonists in the treatment of asthma. N Engl J Med 2010; 362: 1169-1171.
5. Stempel DA, Raphiou IH, Kral KM, Yeakey AM, Emmett AH, Prazma CM, et al. Serious asthma events with fluticasone salmeterol versus fluticasone alone. N Engl J Med 2016; doi: 1056/NEJMoa1511049.
6. Ortega VE, Hawkins GA, Moore WC, Hastie HT, Ampleford EJ, Busse WW, et al. Effect of rare variants in ADRB2 on risk of severe exacerbations and symptom control during long acting β agonist treatment in a multiethnic asthma population: a genetic study. Lancet Respir Med 2014; 2: 204-213.