La Opinión del Experto: María Cleofé Fernández Aracil. Servicio de Neumología. Hospital General Universitario Doctor Balmis de Alicante
Artículo relacionado: Airway remodelling in asthma and the epithelium: on the edge of a new era. Gilda Varricchi, Christopher E. Brightling, Christopher Grainge, Bart N. Lambrecht y Pascal Chanez. Eur Respir J. 2024; 63:2301619 (DOI: 10.1183/13993003.01619-2023)
Resumen:
El asma asocia con frecuencia cambios estructurales iniciados por el epitelio bronquial, que se denominan globalmente remodelado de la vía aérea. En el sujeto sano, los procesos inflamatorios se resuelven y se recuperan la estructura y función normales, pero en los pacientes asmáticos, se dan respuestas inmunológicas aberrantes que se autoperpetúan (en parte, por cambios secundarios en el microbiona respiratorio). Ante el estrés mecánico que supone la broncoconstricción (que causa engrosamiento subepitelial debido a una sobreproducción de fibronectina y colágeno III y V, un incremento en el ratio matriz metalooproteinasa (MMP)-9/MMP-1 y una sobreproducción mucosa por hiperplasia y metaplasia de las células caliciformes) o ante cualquier agresión por patógenos, irritantes o alérgenos, el epitelio inicia la respuesta que conforma la cadena inflamatoria del asma. Por medio de la liberación de mediadores (entre los que se incluyen las citocinas epiteliales o alarminas: linfopoyetina estromal tímica (TSLP), interleucina (IL)-33 e IL-25), se facilita el remodelado a través de señalizaciones entre macrófagos y las células del sistema inmune y a través de interacciones entre las células epiteliales y los fibroblastos y entre los mastocitos y el músculo liso bronquial. La heterogeneidad patogénica subyacente al asma grave sustenta la concepción de endotipo, la coexistencia de inflamación neutrofílica con la eosinofílica, el dinamismo evolutivo (cambio de endotipo) y la superposición de fenotipos en el tiempo.
Se revisa la influencia en el remodelado de los factores genéticos (variantes en MUC5AC, GATA3 y KIAA1109 se asocian al desarrollo de asma grave y se conocen genes relacionados con al aclaramiento ciliar, la integridad y proliferación epitelial, migración celular y adhesión celular, apoptosis y reparación) y epigenéticos (procesos de metilación, acetilación, modificación de histonas y modificaciones del microRNA del epitelio de la vía aérea se han asociado al asma y a la sobreexpresión de TSLP. Además el estrés oxidativo inherente a la respuesta inflamatoria mantenida puede por sí mismo conformar cambios en el DNA).
Se revisan las consecuencias estructurales y clínicas del remodelado (cambios en la geometría de las vías aéreas, engrosamiento de la pared bronquial, estrechamiento de la las luces bronquiales y defectos de ventilación, que incluyen tapones mucosos y obstrucción bronquial) y los cambios anatomopatológicos (hiperplasia e hipertrofia glandular fibrosis subepitelial, cambios en la microvaculatura y aumento en la degradación del cartílago). Incluso se identifican fenotipos de remodelado. Algunas de estas alteraciones son constatables con TAC o con nuevas técnicas como la resonancia magnética de gas polarizada.
Se revisa cómo impacta la terapéutica actual en el remodelado bronquial. Corticoides, omalizumab, mepolizumab, benralizumab, dupilumab, tezepelumab (y otros monoclonales todavía no autorizados, con diana en el epitelio) han demostrado tener resultados en alguno de los aspectos morfológicos o funcionales inherentes al remodelo.
Por último se reflexiona sobre las perspectivas de futuro, en base a que en la actualidad el conocimiento de cómo el remodelado impacta en la evolución del asma es muy limitado, debido a la ausencia de consenso sobre qué parámetros de remodelado medir, la ausencia de muestras tisulares apropiadas para su valoración (sobre todo teniendo en cuenta la duración en el tiempo del proceso de remodelado), la falta de correlación de los mecanismos celulares con las técnicas funcionales y de imagen disponibles y la ausencia de biomarcadores válidos de remodelado, que sí podrían ser las verdaderas dianas terapéuticas en el futuro.
Comentario:
Artículo de revisión financiado por Astra Zeneca, de los conocimientos actuales del papel del epitelio en la orquestación del remodelado bronquial y cómo los nuevos tratamientos con dianas en las citocinas epiteliales podrían modificar este proceso.
El remodelado es un hecho casi universal, presente en cualquier grado de gravedad del asma y se asocia con mayor probabilidad de falta de control del asma. Hoy se sabe que no es una consecuencia de la inflamación crónica mantenida en el tiempo sino que (gracias a estudios realizados en niños, que incluyen biopsias bronquiales), es un hallazgo temprano, incluso anterior a la aparición de síntomas. En este artículo se resalta el papel de las alarminas en el remodelado bronquial tanto a través de la respuesta inflamatoria eosinofílica como en la T2 baja (dado que las alarminas inducen inflamación neutrofílica y acúmulo de matriz extracelular a través de la expesión de TGF-B) y en la activación de macrófagos (que influyen en la respuesta inflamatoria por medio de la fagocitosis, la producción de factores angiogénicos e interleucinas y la regulación de mecanismos de reparación). Se describen de forma exhaustiva los resultados del tezepelumab en el remodelado (reducción de MMp-3 y MMP-10, reducción de los eosinófilos submucosos independientemente de la eosinofilia periférica, y, primera constatación de reducción de los tapones mucosos).
También se revisan de forma detallada los escasos datos existentes en cuanto a impacto en el remodelado de los corticoides y del resto de los fármacos monoclonales y se enumeran los cambios que cada uno de ellos produce. Se realiza mención especial del estudio MELISCO, que muestra en vida real cómo el mepolizumab reduce de forma significativa el engrosamiento de la membrana basal, la infiltración eosinofílica, el área de células musculares y la extensión del daño epitelial, en pacientes con asma grave de inicio tardío y obstrucción fija al flujo aéreo.
Es interesante el concepto de consorcio 3T que se menciona (Taxonomy, Treatment, Target and Remission), que pretende estudiar los mecanismos inmunológicos relacionados con los diferentes perfiles y que utiliza sistemas avanzados de ómicas y análisis biológicos para identificar biomarcadores que predigan respuesta para llevar a cabo una verdadera medicina de precisión.
