Artículo relacionado: Dual activation of estrogen receptor alpha and glucocorticoid receptor upregulate CRTh2-mediated type 2 inflammation; mechanism driving asthma severity in women? Vijeyakumaran M, Jawhri MA, Fortunato J, et al. Allergy 2023;78(3):767-779. https://doi.org/10.1111/all.15543.
Revisor: Dra. Ana Gómez-Bastero Fernández. Servicio de Neumología. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla
Palabras clave: asma, células Th2, estrógenos, glucocorticoides
Resumen
El asma es un síndrome que incluye diversos fenotipos clínicos que comparten manifestaciones clínicas similares, pero con mecanismos fisiopatológicos probablemente diferentes. Actualmente, en el asma grave (AG) se identifican al menos dos endotipos: pacientes que presentan inflamación tipo 2 (tipo 2 alta) y aquellos con inflamación tipo 1/tipo 17 (tipo 2 baja). El asma tipo 2 alta se caracteriza por un mayor número de células Th2 en la sangre y en las vías respiratorias, eosinófilos, células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2) y citoquinas tipo 2: IL-4, IL-5 e IL-13; así como mayor expresión de CRTh2 no sólo por las células T CD4+ sino también por eosinófilos, basófilos, ILC2 y algunas células T CD8+.
Por otra parte, el asma es más común en los niños que en las niñas durante la infancia, pero tras la pubertad la prevalencia se invierte, de manera que aproximadamente el doble de mujeres padece asma frente a los hombres; pudiendo ser debido a los niveles crecientes de hormonas sexuales femeninas; como los estrógenos, que han demostrado mediar en la expresión de citoquinas tipo 2, ya que las células T CD4+ expresan receptores de estrógeno (ER), observándose en modelos de ratón la expresión de éstas a través de la activación del ER alfa (ERα).
A pesar de esto, hoy en día, no está claramente establecido si la inflamación tipo 2 difiere según el sexo, y si los estrógenos influyen en la respuesta de las células Th2 a los glucocorticoides (GC).
Se trata de un estudio prospectivo en una cohorte de pacientes con AG donde se evalúa la inflamación tipo 2 y la proporción de células Th2 en sangre (CD4+CRTh2+), así como los efectos de los GC y del agonista del ERα en las células Th2 diferenciadas in vitro.
Todos los participantes debían tener un AG no controlada definido por el uso de GC inhalados a dosis alta (≥ 1000 μg/día equivalente de fluticasona), un segundo controlador (agonista β de acción prolongada, antagonista del receptor de los leucotrienos, teofilina, tiotropio), tratamiento biológico (anti-IgE, anti-IL-5) y/o terapia con GC orales (GCO) durante ≥ 50% del año previo.
Incluyeron 66 pacientes, 29 hombres y 37 mujeres. En el análisis estratificado por sexo y gravedad mostró que las mujeres con AG tenían más probabilidades de ser hospitalizadas, niveles séricos más altos de IL-13 y más células Th2 en sangre periférica que las mujeres con asma leve/moderada; y también frente a los hombres. Por el contrario, la comparación de hombres con asma leve/moderada y grave no mostró diferencias en la inflamación tipo 2. Y aunque los hombres y las mujeres tomaban cantidades similares de GC, sólo las mujeres mostraron una correlación positiva entre la dosis diaria total de GC y las células Th2 circulantes, entre el ARNm de CRTh2 y los eosinófilos con los GC, y una correlación inversa entre el ARNm de CRTh2 y el FEV1. No observándose relaciones entre estos parámetros en los hombres (Figura 1).
Un factor potencial que afecta el desarrollo de las células Th2 en mujeres con AG es la señalización de estrógenos, un potente factor de remodelación de la cromatina que influye en los efectos de los GC, evaluándose los niveles circulantes de ARN alfa del receptor de estrógeno (ERα) en sangre, encontrándose una relación entre los niveles de ERα y la expresión de CRTh2 en mujeres con asma grave (n = 10) pero no con asma leve/moderada (r = −0,192, p = 0,512, n = 14) o hombres asmáticos graves (r = −0,413, p = 0,729, n = 3). Los niveles de ARN de ERα también fueron mayores en mujeres que en hombres con AG. Estos datos sugieren que la señalización de los estrógenos puede influir en la expresión de CRTh2 en mujeres con asma grave, impulsando la diferenciación de las células Th2.
Se evaluó también el efecto de varias concentraciones de GC (dexametasona) y de un agonista selectivo de ERα sobre las células Th2 (Figura 2), observándose que la activación concomitante del receptor de GC y ERα aumenta la expresión de CRTh2, mejora la respuesta de las células Th2 a PGD2, aumentando la liberación de citoquinas tipo 2: IL-5 e IL-13.
Comentario
Dentro del fenotipado de los pacientes con AG parece poder existir un papel de las hormonas sexuales en la inflamación tipo 2. Y a pesar de las limitaciones del estudio, se observa que las mujeres con AG presentaban niveles circulantes más altos de células Th2 que los hombres con AG, pudiendo ser debido a las interacciones entre estrógenos y GC que median sobre la inflamación tipo 2 a través de CRTh2.
De esta manera, se abren líneas de investigación donde profundizar sobre el impacto de las hormonas sexuales en el AG, y es posible que sean necesarios enfoques estratificados por sexo para desentrañar completamente la complejidad del AG, y si se planteasen estrategias de tratamiento diferentes según tipo de inflamación y/o respuesta a los tratamientos.
Figura 1. La inflamación Th2 es mayor en mujeres que en hombres con asma grave.
La proporción de células Th2 circulantes (células T CD4+CRTh2+/pWBC) en hombres y mujeres con asma leve/moderada y grave se evaluó mediante citometría de flujo (A). Proporción de células Th2 circulantes en hombres y mujeres con asma grave que no toman OCS ni productos biológicos (anti‐IgE o IL‐5; B). Análisis de correlación entre la proporción de células Th2 circulantes y la dosis diaria total de ICS en mujeres (C) y hombres (D). Correlación entre el nivel de ARNm de ESR1 en sangre total y el MFI de CRTh2 en las células T CD4+ (es decir, células Th2) en mujeres con asma grave (E). Nivel de ARNm de ESR1 en mujeres y hombres con asma grave (F). pWBC, glóbulos blancos periféricos; ICS, corticosteroide inhalado; OCS, corticosteroide oral; ESR1, receptor de estrógeno alfa; MFI: intensidad media de fluorescencia.
*p < 0.01 determinado por anova unidireccional (A), *p < 0.05 por prueba t (B, F).
Figura 2. La señalización del ERα disminuye la sensibilidad de las células Th2 a la apoptosis inducida por GC.
Se evaluó la apoptosis de las células Th2 diferenciadas in vitro tratadas con DEX y el agonista selectivo de ERα PPT (1 μM, A) o DEX y β‐estradiol (0,1 μM, E2; B) mediante tinción por citometría de flujo de positividad de anexina V en ausencia. de tinción con 7‐AAD (Anexina V+/7‐AAD−) o FLICA para detectar la activación de caspasa (C). El nivel de ARNm de BCL-2 se evaluó mediante qRT-PCR en células Th2 tratadas con DEX y PPT (D). Niveles constitutivos de proteína IL-5 (E) e IL-13 (F) de células Th2 tratadas con DEX y/o PPT (24 h). DEX, dexametasona; PPT, propilpirazol triol (agonista selectivo de ERα); ERα, receptor de estrógeno alfa; FLICA, inhibidor de caspasa marcado con fluorocromo; IL-5, interleucina 5; IL-13, interleucina 13.
*p < 0,5 frente a vehículo; #p < 0.05 vs DEX determinado por RM anova unidireccional.
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