Exploring CD26−/lo subpopulations of lymphocytes in asthma phenotype and severity: A novel CD4+ T cell subset expressing archetypical granulocyte proteins

Artículo Seleccionado: Sara Vázquez-Mera, Laura Martelo-Vidal, Pablo Miguéns-Suárez, Susana Belén Bravo, Paula Saavedra-Nieves, Pilar Arias, Antía Ferreiro-Posse, Juan Vázquez-Lago, Francisco Javier Salgado, Francisco Javier González-Barcala, Juan José Nieto-Fontarigo. Allergy. 2024;79:3005–3021.doi:10.1111/all.16327.

Revisión: Dra. Ebymar Arismendi. Servicio de Neumología Hospital Clínic de Barcelona.

Palabras clave: asma, CD26, linfocitos CD26−/lo, DPP4, linfocitos T helper  

Resumen:
El estudio publicado en Allergy (2024) analiza la relación entre subpoblaciones linfocitarias definidas por la expresión del marcador CD26 (también conocido como DPP4) y la gravedad/fenotipo del asma. Este marcador es clave en procesos inmunitarios y se ha asociado previamente con enfermedades como la diabetes, el cáncer y el asma. La investigación busca entender cómo estas subpoblaciones contribuyen a la inflamación característica del asma.

Antecedentes:
El asma se clasifica en dos grandes fenotipos moleculares: T2 high (inflamación mediada por Th2, eosinófilos y citocinas como IL-4 e IL-13) y T2 low (asociado a linfocitos Th1/Th17 y neutrófilos). Además, se ha observado que las proporciones de subpoblaciones linfocitarias con diferentes niveles de CD26 (bajo, intermedio y alto) varían según el estado de activación y memoria de las células T.

Objetivos del estudio:
1. Determinar la asociación entre los niveles de CD26 en linfocitos (CD4+ y CD4−) y el fenotipo/gravedad del asma.

2. Caracterizar subgrupos específicos, como las células T CD4+CD26−/lo, en términos fenotípicos y funcionales.

Metodología:
Se analizaron muestras de sangre periférica de 30 individuos sanos y 119 pacientes asmáticos utilizando citometría de flujo. Además, se realizaron análisis proteómicos y estudios bioinformáticos para caracterizar subpoblaciones específicas. Los pacientes se agruparon mediante un análisis no supervisado (clustering) en función de datos clínicos e inmunológicos.

Resultados principales:

1. Diferencias en subpoblaciones linfocitarias según fenotipo/gravedad

• CD4−CD26^hi: Estas células se reducen significativamente en pacientes con obesidad, inflamación sistémica elevada (altos niveles de IL-6/TNF-α) y mayor gravedad del asma. Se observó una correlación inversa entre estas células y marcadores de inflamación.
• CD4+CD26^−/lo: Estas células están expandidas en el asma, especialmente en pacientes alérgicos (T2 high) con niveles elevados de eosinófilos e IgE. Este subgrupo mostró características fenotípicas distintivas, como núcleos en forma de «flor» y expresión elevada de proteínas innatas (e.g., RNASE2 y MMP9).

2. Caracterización funcional de las células CD4+CD26^−/lo

• Estas células presentan un fenotipo altamente especializado, similar al de células innatas, con altos niveles de proteínas granulocíticas (e.g., MPO, CTSG).
• El análisis transcriptómico confirmó la coexistencia de subtipos Th2-like y células citotóxicas TEMRA-like dentro de esta población.

3. Implicaciones clínicas

• Las células CD4−CD26^hi podrían ser marcadores de inflamación sistémica, mientras que la expansión de CD4+CD26^−/lo podría reflejar la persistencia de la inflamación alérgica en el asma grave.

Conclusiones:
Este estudio confirma la expansión de los linfocitos CD4+CD26^−/lo TEM/EMRA en el asma alérgico. Estas células constituyen un subconjunto de linfocitos altamente diferenciados, con núcleos en forma de «flor» y expresión de proteínas efectoras características de eosinófilos (e.g., RNASE2) o neutrófilos (e.g., MPO). Por lo tanto, las células CD4+CD26^−/lo TEM/EMRA podrían ser relevantes para mantener la inflamación a largo plazo y las exacerbaciones en el asma alérgico en adultos, convirtiéndose en un objetivo celular interesante para futuros tratamientos de inmunoterapia (e.g., Mogamulizumab). Por el contrario, la reducción de los linfocitos CD4−CD26^hi se asoció principalmente con un grupo de pacientes obesos con altos niveles de marcadores de inflamación sistémica y asma grave, aunque la población específica de linfocitos involucrada aún debe ser identificada.

En conclusión, este artículo sugiere que las subpoblaciones linfocitarias definidas por CD26 desempeñan roles cruciales en la patogénesis del asma. Las células CD4+CD26^−/lo representan un subgrupo atípico y altamente diferenciado que podría ser clave en la inflamación crónica del asma alérgico. La identificación de estos subgrupos abre la puerta a posibles estrategias terapéuticas dirigidas para tratar formas específicas de asma.

Figura 1. Resumen del estudio. Existe una asociación entre los niveles de CD26 en diferentes subpoblaciones de linfocitos y el fenotipo/gravedad del asma. La reducción de los linfocitos CD4−CD26^hi está asociada con un mayor grado de inflamación sistémica (mayor índice de masa corporal (IMC), niveles elevados de IL-6/TNF-α y gravedad de la enfermedad) en adultos con asma. Las células CD4+CD26^−/lo TEMRA, que expresan proteínas innatas específicas de eosinófilos/neutrófilos, podrían ser relevantes para sostener la inflamación a largo plazo en el asma alérgico en adultos.

Abreviaturas: ACTN1: actinina alfa-1.CTSG: catepsina G. DDA: adquisición dependiente de datos. DIA: adquisición independiente de datos. ER: retículo endoplasmático. HC: control sano. IF: inmunofluorescencia. IL: interleucina. ITGB2: subunidad beta 2 de integrina. MMP9: metaloproteinasa de matriz-9. MPO: mieloperoxidasa. PRTN3: proteinasa 3. RPLs: proteínas ribosómicas grandes. RPSs: proteínas ribosómicas pequeñas. SWATH-MS: espectrometría de masas de adquisición secuencial de todas las teorías de fragmentos iónicos. Teff: células T efectoras. TEM: células T de memoria efectora. TEMRA: células T de memoria efectora terminalmente diferenciadas. TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa.

Referencias:

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