La Opinión del Experto: Dra. Concepción Morales García. Servicio de Neumología. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Instituto Biosanitario de Granada. GENYO.
1. Introducción
El asma grave representa una de las formas clínicas más complejas y heterogéneas de la enfermedad asmática, caracterizada por una disfunción inflamatoria persistente de las vías respiratorias que no se controla adecuadamente con tratamiento estándar, incluyendo dosis altas de corticosteroides inhalados y broncodilatadores de acción prolongada. En 2021, se estimó que había 260 millones de personas con asma en el mundo (1). A pesar de los avances terapéuticos, entre el 3 % y el 7 % de los pacientes asmáticos sufren formas graves no controladas, lo que motiva un uso intensivo de recursos sanitarios y una merma significativa en la calidad de vida de los pacientes.
2. Avances terapéuticos y limitaciones actuales
Durante la última década, se han desarrollado terapias biológicas que han transformado el abordaje del asma grave. Estas se basan en anticuerpos monoclonales dirigidos contra mediadores claves de la inflamación tipo 2 (T2), como la IgE, IL-5, IL-4/IL-13 o la linfopoyetina estromal tímica (TSLP). Los anticuerpos humanizados anti-interleucina-5 (mepolizumab) o frente al receptor de interleucina 5 (IL5R) (benralizumab) se centran en bloquear la señalización de la Interleucina-5 para bloquear la cascada eosinofílica (2,3), los anticuerpos frente a IgE (omalizumab) bloquean la activación de los mastocitos (4). Por su parte, los anticuerpos frente a IL-4 e IL-13 (dupilumab) evitan la activación de células T helper 2 y células B (4). Finalmente, el tezepelumab es un anticuerpo anti TSLP, que bloquea la activación de las células presentadoras de antígeno (4).
Existen ciertos criterios clínicos de selección preferencial; ante un número de eosinófilos alto en sangre, el tratamiento de elección puede ser una terapia anti-IL-5 (mepolizumab, benralizumab); ante niveles elevados de inmunoglobulina E (IgE), omalizumab; ante una fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO) elevado se puede seleccionar dupilumab (4 -6).
No obstante, el tratamiento biológico óptimo varía considerablemente entre individuos debido a la heterogeneidad inmunológica de la enfermedad.
Aunque existen criterios de selección basados en biomarcadores accesibles (como el número de eosinófilos en sangre, los niveles de IgE o el FeNO), la tasa de fallo terapéutico inicial sigue siendo elevada en torno al 30%, lo que obliga a realizar cambios secuenciales de tratamiento sin una base biomolecular clara (7-10). Esta falta de precisión pone de relieve la necesidad de nuevas herramientas que permitan predecir la respuesta a estos fármacos de forma más exacta y personalizada.
3. Limitaciones de los biomarcadores convencionales
Los biomarcadores actualmente empleados, como el número de eosinófilos en sangre (BEC), los niveles de IgE o el óxido nítrico exhalado (FeNO), presentan limitaciones importantes: baja especificidad, variabilidad individual y limitada capacidad predictiva.
- El recuento de eosinófilos en sangre periférica (BEC) puede verse influenciado por factores externos como infecciones, corticoides orales o tabaco.
- El FeNO refleja inflamación de tipo T2, pero también puede ser modulado por comorbilidades como rinitis alérgica o exposición ambiental.
- La IgE total es inespecífica y no siempre se correlaciona con el fenotipo clínico ni con la respuesta a omalizumab.
Además, estos marcadores carecen de sensibilidad para identificar perfiles inflamatorios mixtos o mecanismos patogénicos no T2, como aquellos mediados por células Th1 o Th17.
En este contexto, las técnicas multiómicas aplicadas a muestras de lavado broncoalveolar (BAL) emergen como herramientas de alto potencial para la caracterización molecular del microambiente pulmonar y la identificación de nuevos biomarcadores pronósticos y predictivos.
4. Potencial de las tecnologías multiómicas aplicadas al BAL
El lavado broncoalveolar (BAL) es una herramienta de muestreo directa del compartimento pulmonar distal, y su análisis a través de plataformas ómicas permite una visión más cercana del estado inmunológico local. Las tecnologías multiómicas integran proteómica, genómica, metabolómica y epigenómica.
- Proteómica: Estudios recientes han identificado proteínas inflamatorias y factores de crecimiento (p. ej., FGF2, TGFα, CCL17, CXCL10) asociadas con fenotipos de asma grave no controlada. La utilización de plataformas de alta sensibilidad, como OLINK, permite la detección de firmas proteómicas específicas incluso en muestras con baja concentración de proteína, como las vesículas extracelulares derivadas del BAL. Estas firmas pueden correlacionarse con niveles inflamatorios locales, severidad clínica y respuesta a fármacos biológicos (11-19).
- Genómica y transcriptómica: Se han asociado variantes genéticas en genes como FCER1A, IL1RL1, ZNF415 con la respuesta a tratamientos anti-IgE y anti-IL5 (20-21). Asimismo, estudios transcriptómicos han identificado perfiles de expresión génica en esputo asociados a la respuesta terapéutica (22).
- Epigenómica: Alteraciones en la metilación del ADN y perfiles de microARN (ej. miR-21, miR-155) han sido vinculados a la respuesta terapéutica y a la exacerbación en asma grave (23-27).
- Metabolómica: Los perfiles metabolómicos en BAL podrían aportar datos funcionales sobre metabolismo celular, estrés oxidativo, metabolismo lipídico e interacciones microbianas, ofreciendo una visión complementaria a las anteriores. (28, 29).
5. Relevancia traslacional y perspectiva clínica
La integración de aproximaciones multiómicas con parámetros clínicos y funcionales permitiría:
- Caracterizar endotipos pulmonares no detectables mediante biomarcadores periféricos.
- Establecer modelos predictivos de respuesta a terapias biológicas basados en firmas moleculares específicas.
- Facilitar la estratificación terapéutica precoz, minimizando la exposición a tratamientos ineficaces y mejorando la relación costo-efectividad.
- Desarrollar plataformas diagnósticas transferibles al entorno clínico habitual, idealmente aplicables en matrices menos invasivas como suero o aire exhalado.
6. Futuras direcciones
- Validación de biomarcadores multiómicos en estudios prospectivos multicéntricos con cohortes amplias.
- Desarrollo de algoritmos integrativos basados en inteligencia artificial para combinar datos clínicos y ómicos.
- Evaluación longitudinal de firmas moleculares en respuesta a la intervención terapéutica, para establecer su valor como marcadores dinámicos.
- La integración de datos ómicos con parámetros clínicos puede facilitar el desarrollo de plataformas de predicción de respuesta terapéutica con utilidad en la práctica asistencial.
La implementación de la medicina de precisión en neumología avanza hacia un modelo terapéutico más estratificado y coste-efectivo, reduciendo exposiciones innecesarias a tratamientos sin beneficio clínico. La validación multicéntrica, el análisis longitudinal de firmas moleculares y su correlación con desenlaces clínicos permitirán establecer herramientas fiables, reproducibles y costo-efectivas.
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