Revisora: Dra. Celia Pinedo Sierra. Servicio de Neumología. Hospital Clínico San Carlos. Universidad Complutense de Madrid.
Artículo seleccionado: Deiteren A, Krupka E, Bontinck L, et al. A proof-of-mechanism trial in asthma with lunsekimig, a bispecific NANOBODY molecule. Eur Respir J. 2025 Apr 24;65(4):2401461. doi: 10.1183/13993003.01461-2024.
Palabras clave: Asthma, lunsekimig, NANOBODY molecule
Resumen
Lunsekimig es una nueva molécula bioespecífica NANOBODY que inhibe la linfopoyetina estromal tímica (TSLP) y la interleucina (IL)-13, dos mediadores clave de la fisiopatología del asma.
Un NANOBODY es una forma de anticuerpo miniaturizada con ventajas estructurales y funcionales únicas. Las ventajas con respecto a los anticuerpos tradicionales es que son más pequeños, penetran mejor en los tejidos y son más estables.
En este estudio se evalúa la seguridad y los efectos farmacodinámicos de una dosis única de lunsekimig en participantes con asma leve a moderada y niveles elevados de la fracción exhalada de óxido nítrico (FENO).
La hipótesis para la realización del ensayo es que la inhibición dual de TSLP e IL-13 por lunsekimig puede producir un efecto sinérgico en la inflamación T2.
Es un ensayo de fase 1b, doble ciego, aleatorizado (2:1) y controlado con placebo (ClinicalTrials.gov: NCT05366764) que evalúa la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética, la farmacodinámica y la inmunogenicidad de una dosis única subcutánea de lunsekimig 400 mg (n = 24) o placebo (n = 12) en 36 participantes con asma leve a moderada, con un seguimiento de 71 días.
Los participantes tenían entre 18 y 60 años, asma leve a moderada controlada con niveles elevados de FENO (≥ 25 ppb); y un FEV1 ≥ 60% con respuesta positiva documentada a broncodilatadores o broncoconstrictores.
Los criterios de exclusión fueron presentar una enfermedad pulmonar crónica; antecedentes de asma potencialmente mortal; una exacerbación asmática reciente; o uso de esteroides sistémicos en los 3 meses previos a la selección.
El objetivo principal del estudio fue la seguridad y la tolerabilidad. El criterio de valoración farmacodinámico principal fue el cambio absoluto en el FENO en el día 29 con respecto al valor basal. Otros criterios de valoración secundarios incluyeron parámetros farmacocinéticos, como la determinación de la TSLP e IL-13 séricas totales, y anticuerpos antifármaco. Se incluyeron evaluaciones de la función pulmonar (espirometría y oscilometría forzada) y análisis de biomarcadores sanguíneos como los eosinófilos.
Se incluyeron 36 pacientes, 24 recibieron lunsekimig 400 mg y 12 placebo. Las características basales fueron similares entre los grupos. Los participantes tenían una edad media de 34,2 años. El FENO estaba elevado al inicio, con una mediana de 59 ppb, la mediana de los eosinófilos fue de 250 células·µL−1. Respecto a la función pulmonar la mediana del FEV1 fue del 78,6%. Las características basales de los pacientes se recogen en la Figura 1.
En relación a la seguridad, se reportaron eventos adversos (EA) en el 75% de los participantes de ambos grupos. Todos fueron de gravedad leve o moderada. Los EA más comunes para lunsekimig y placebo, respectivamente, fueron nasofaringitis (29,2% versus 33,3%), cefalea (20,8% versus 33,3%) y reacciones en el lugar de la inyección (20,8% versus 0%) (Figura 2). No se identificaron eventos adversos graves ni muertes.
Se midieron títulos bajos de anticuerpos antifármaco en tres de los 24 participantes (12,5%), sin impacto en la seguridad ni en la farmacocinética.
En cuanto a la farmacocinética, la mediana de tiempo hasta la concentración plasmática máxima de lunsekimig fue de aproximadamente 5 días tras la administración. La semivida de eliminación en fase terminal se estimó en 10,8 días y el aclaramiento aparente medio se consideró en 0,0258 L·h−1.
El objetivo secundario del estudio era la evaluación en los niveles de FENO desde el inicio al día 29. Lunsekimig redujo rápida y significativamente los niveles de FENO desde el día 8 de forma significativa con respecto a placebo, con una diferencia significativa entre lunsekimig y placebo de -40,9 (IC del 90 %: -55,43- -26,39) ppb (p < 0,0001) en el día 29.
Al analizar los niveles de eosinófilos, lunsekimig redujo las cifras en sangre a partir del día 2 y la reducción se mantuvo hasta el día 71.
Respecto a la función pulmonar, se observaron mejoras rápidas y significativas del FEV1 en los pacientes tratados con lunsekimig desde el día 8 con un cambio del FEV1 basal de 0,348 (IC del 90 %: 0,147-0,548) L (p = 0,003). Pero las grandes mejoras numéricas se obtuvieron en el FEF25-75%, el AX y el R5-20 lo que sugieren que lunsekimig actúa en la pequeña vía respiratoria.
Los resultados obtenidos en el estudio al analizar el FENO, la eosinofilia y la función pulmonar se recogen en la Figura 3.
Los autores concluyen que lunsekimig en dosis única fue bien tolerada, suprimió significativamente la inflamación T2 y mejoró la función pulmonar en pacientes con asma leve o moderada.
Comentario
Lunsekimig es el primer compuesto NANOBODY bioespecífico en desarrollo para el asma. Las moléculas NANOBODY se basan en los fragmentos funcionales más pequeños de anticuerpos de cadena pesada, presentes de forma natural en camélidos.
Los datos obtenidos en este estudio son consistentes con las observaciones publicadas previamente en participantes sanos. La dosis única de lunsekimig fue bien tolerada, sin que se identificaran problemas de seguridad. Los EA más frecuentes fueron nasofaringitis y reacciones en el lugar de la inyección. No se observó inmunogenicidad clínicamente significativa, y la vida media de lunsekimig fue de aproximadamente 11 días.
Las principales limitaciones de este trabajo son el reducido tamaño muestral y el tratamiento de dosis única, lo cual puede afectar a los parámetros farmacodinámicos estudiados. Además, los biomarcadores analizados fueron el FENO y los eosinófilos en sangre, pero no se realizaron eosinófilos en esputo o en biopsia bronquial.
En resumen, este es el primer estudio que evalúa lunsekimig, una nueva molécula bioespecífica NANOBODY que actúa sobre TSLP e IL-13. Los resultados obtenidos sugieren que los efectos farmacodinámicos de lunsekimig podrían superar los observados con los fármacos que tienen una única diana. Estos hallazgos apuntan a que lunsekimig tiene potencial para suprimir la inflamación T2 y mejorar la función pulmonar en una amplia población de personas con asma, y justifican una mayor investigación en un ensayo clínico más amplio.
Figura 1. Características basales de los pacientes.
Figura 2. Resumen de los eventos adversos.
Figura 3. Resultados al analizar la fracción exhalada de óxido nítrico (FENO), los eosinófilos en sangre y la función pulmonar.
