El Papel de la Biopsia Bronquial en la Predicción de la Respuesta a la Terapia Biológica en el Asma Grave No Controlada: Un Estudio Prospectivo

The Role of Bronchial Biopsy in the Prediction of Response to Biologic Therapy in Severe Uncontrolled Asthma. A Prospective Study

Revisor: Dr. Francisco Javier Callejas González, MD, PhD. Servicio de Neumología. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete (CHUA).

Artículo seleccionado: Cosío BG, Iglesias A, Shafiek H, Mosteiro M, Escribano I, Toledo-Pons N, Valera JL, Gómez Bellvert C, Pérez de Llano L. The Role of Bronchial Biopsy in the Prediction of Response to Biologic Therapy in Severe Uncontrolled Asthma: A Prospective Study. CHEST. 2025 Apr;167(4):945-955. doi: 10.1016/j.chest.2024.11.045. Epub 2024 Nov 14. PMID: 39549709.

Palabras clave: Asma grave; terapia biológica; biopsia bronquial; puntuación patológica; eosinofilia submucosa; biomarcadores.

Resumen
El asma grave, que afecta a una minoría de pacientes asmáticos, sigue siendo un desafío clínico importante, caracterizado por una alta carga sintomática, exacerbaciones frecuentes y un deterioro de la función pulmonar^1-3.

La introducción de las terapias biológicas ha revolucionado su manejo⁴, ofreciendo un enfoque más dirigido y personalizado. Sin embargo, se ha observado que hasta dos tercios de los pacientes con asma grave no controlada que reciben terapia biológica no alcanzan una respuesta completa, lo que subraya la imprecisión de los biomarcadores actuales para predecir la respuesta al tratamiento y la necesidad de herramientas más fiables para guiar la selección terapéutica y optimizar los resultados clínicos, entre las que podría tener un papel importante la biopsia bronquial realizada mediante la broncoscopia^5,6.

Metodología y diseño del Estudio
Este estudio prospectivo multicéntrico incluyó a 92 pacientes consecutivos con asma grave no controlada con fenotipo T2 alto, quienes eran candidatos para terapia biológica según las directrices de la Iniciativa Global para el Asma (GINA)⁷.

Los criterios de inclusión definían el asma mal controlado por una puntuación del Test de Control del Asma (ACT) < 20 o al menos una exacerbación grave en los 12 meses previos que requiriera hospitalización, visita a urgencias o uso de corticosteroides orales (OCS) de mantenimiento¹. Antes de iniciar la terapia biológica, todos los pacientes se sometieron a una broncoscopia con biopsia bronquial (BBr) como parte de su evaluación clínica. La respuesta clínica se evaluó a los 6 meses, clasificándose como super-respuesta, buena respuesta o respuesta parcial/nula, utilizando criterios estandarizados, como los de Eger et al.⁸ y Bateman et al.⁹, así como las puntuaciones EXACTO y FEOS¹. Las muestras de BBr fueron evaluadas por un patólogo experto, ciego al tratamiento y resultados, utilizando una puntuación patológica (PS) previamente validada⁶, que considera cinco ítems histopatológicos relevantes en el asma grave, incluyendo la inflamación submucosa y la remodelación bronquial.

La capacidad predictiva de la PS se comparó con la de una puntuación T2 (que incluye el recuento de eosinófilos en sangre (BEC) y el óxido nítrico fraccionado exhalado (FENO)).

Resultados principales
De los 92 pacientes reclutados, 78 completaron el estudio. No se reportaron efectos adversos significativos relacionados con la broncoscopia o la BBr. La distribución de la respuesta fue: 34.6% super-respondedores, 41% respondedores y 24.4% no respondedores (Figura 1).

El hallazgo más relevante fue que la PS fue la única variable independientemente asociada con una super-respuesta a la terapia biológica, mientras que la puntuación T2 no demostró esta asociación significativa. Los super-respondedores mostraron una PS estadísticamente más alta. La capacidad predictiva de la PS fue superior a la de la puntuación T2, especialmente en pacientes que requerían OCS y en aquellos que recibían terapias anti-IL5/5R. La eosinofilia submucosa fue el principal impulsor de esta capacidad predictiva; de hecho, niveles reducidos de eosinófilos (< 10 eosinófilos/campo) se asociaron con una respuesta pobre a la terapia biológica. La PS también correlacionó con la mejoría en el FEV1 (Figura 2) y mostró una mayor área bajo la curva (AUC) para predecir la super-respuesta en la población general en comparación con la eosinofilia submucosa o la puntuación T2 (Figura 3A).

Figura 1. Diagrama de flujo de la población de estudio.

Figura 2. Correlaciones entre la puntuación patológica y la mejoría del FEV1​ tras la terapia biológica en todos los pacientes del estudio (N=78), tanto en mililitros (A) como en porcentaje predicho (B).

Figura 3A. Análisis de la curva ROC comparando la PS, la puntuación T2 y la eosinofilia tisular en relación con la super-respuesta a la terapia biológica en toda la población.

Conclusiones
Los hallazgos de este estudio multicéntrico confirman que la biopsia bronquial, evaluada mediante una puntuación patológica validada, es un biomarcador más preciso que las mediciones estándar en sangre (BEC, FENO) para predecir la respuesta a la terapia biológica en pacientes con asma grave no controlada. La eosinofilia tisular, junto con otros elementos de remodelación bronquial incluidos en la PS, son los principales determinantes de esta capacidad predictiva. Estos resultados sugieren que la broncoscopia y la BBr son procedimientos seguros que pueden mejorar la precisión en el fenotipado y tratamiento del asma grave, apoyando un enfoque de medicina personalizada donde «el problema está en el tejido».

Comentario
La era de las terapias biológicas ha transformado el panorama del asma grave, pero la heterogeneidad de la respuesta subraya la necesidad de una estratificación más precisa de los pacientes. Este estudio de Cosío et al. marca un hito importante al demostrar la superioridad de los biomarcadores tisulares obtenidos mediante biopsia bronquial sobre los biomarcadores sanguíneos y de FENO comúnmente utilizados en la predicción de la respuesta a los biológicos. La premisa de que «el problema está en el tejido» resuena con fuerza, sugiriendo que una evaluación directa de la inflamación y remodelación de las vías aéreas ofrece una visión más completa y predictiva que los marcadores sistémicos. La validación de una puntuación patológica (PS) que integra no solo la eosinofilia submucosa, sino también otros aspectos de la remodelación bronquial, es un avance crucial, sobre todo particularmente relevante en el contexto de pacientes con asma grave que requieren corticosteroides orales o que reciben terapias anti-IL5/5R, donde la precisión diagnóstica es fundamental para optimizar la selección del tratamiento y evitar la administración innecesaria de fármacos costosos y con potenciales efectos adversos.

Además, la seguridad demostrada de la broncoscopia en esta población debería mitigar las preocupaciones sobre su implementación en la práctica clínica rutinaria.

En última instancia, este estudio impulsa la medicina de precisión en el asma grave, abriendo la puerta a un enfoque más personalizado. Al identificar con mayor exactitud a los pacientes que se beneficiarán de una super-respuesta, la biopsia bronquial podría convertirse en una herramienta estándar en la evaluación pre-terapéutica, permitiendo una optimización de los recursos y una mejora significativa en la calidad de vida de los pacientes con asma grave. Es fundamental que las futuras guías, como las de GINA o GEMA, consideren la incorporación de estas herramientas de fenotipado avanzado para reflejar el progreso hacia una atención más precisa y efectiva.

Bibliografía

1. Cosío BG, Iglesias A, Shafiek H, Mosteiro M, Escribano I, Toledo-Pons N, Valera JL, Gómez Bellvert C, Pérez de Llano L. The Role of Bronchial Biopsy in the Prediction of Response to Biologic Therapy in Severe Uncontrolled Asthma: A Prospective Study. CHEST. 2025 Apr;167(4):945-955. doi: 10.1016/j.chest.2024.11.045. Epub 2024 Nov 14. PMID: 39549709.
2. Brusselle GG, Koppelman GH. Biologic therapies for severe asthma. N Engl Med. 2022;386(2):157-171.
3. Wenzel SE. Severe adult asthmas: integrating clinical features, biology, and therapeutics to improve outcomes. Am J Respir Crit Care Med. 2021;203(7):809-821.
4. Holguin F. Cardet JC, Chung KF, et al. Management of severe asthma: a European Respiratory Society/American Thoracic Society guideline. Eur Respir J. 2020 55(1):1900588.
5. Cosio BG, Shafiek H, Mosteiro M, et al. Redefining the role of bronchoscopy in the workup kup of severe uncontrolled asthma in the era of biologics: a prospective study. Chest. 2023:164(4):837-845.
6. Cosio BG, Shafiek H, Iglesias A, et al Validation of a pathological score for the assessment of bronchial biopsies in severe uncontrolled asthma: beyond blood eosinophils. Arch Bronconeumol. 2023:59(8):502-509.
7. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2024. Global Initiative for Asthma website. Accessed February 5, 2025. https://ginasthma.org/2024-report
8. Eger K. Kroes JA, Ten Brinke A, Bel EH. Long-term therapy response to anti-IL-5 biologics in severe asthma-a real-life evaluation. Allergy Clin Immunol Pract. 2021 9(3):1194-1200.
9. Bateman ED, Djukanović R, Castro M, et al. Predicting responders to reslizumab after 16 weeks of treatment using an algorithm derived from clinical studies of patients with severe eosinophilic asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2019;199(4):489-495.