Revisora: Dra. Ebymar Arismendi. Servicio de Neumología Hospital Clínic de Barcelona
Artículo seleccionado: Jennifer L. Ingram, Victoria L. McQuade, Jasmine Weiss, Jack T. Womble, Mark D. Ihrie, Karen Zhao, et al. Leptin augments IL-13–induced airway eotaxins and submucosal eosinophilia in obesity-associated asthma. J Allergy Clin Immunol 2025;155:819-33.
Palabras clave: asma T2, obesidad, eosinófilos, eotaxina, IL-13Ra2, leptina, fibroblastos de la vía aérea
Este estudio investiga los mecanismos por los cuales se produce inflamación eosinofílica en la vía aérea de pacientes con asma tipo 2 (T2) y obesidad, un fenotipo cada vez más prevalente y de difícil manejo. En particular, se analiza el papel de la leptina, una adipoquina proinflamatoria elevada en personas con obesidad, y su interacción con la interleucina-13 (IL-13), un mediador inflamatorio bien conocido por tener un papel clave en la inflamación T2.
La leptina, una adipoquina que se encuentra en niveles séricos elevados en la obesidad, potencia la producción de eotaxinas inducida por IL-13 en fibroblastos de la vía aérea en el asma. La inhibición del receptor IL-13 alfa 2 (IL-13Ra2) reduce la capacidad de la leptina para promover la secreción de eotaxinas en estos fibroblastos.
Hipótesis
La leptina potencia la producción de eotaxinas inducida por IL-13 en fibroblastos de la vía aérea, contribuyendo a la retención tisular de eosinófilos en pacientes con asma T2 y obesidad. Esta acción dependería de la señalización a través del receptor IL-13Ra2.
Métodos
Se estudiaron 161 personas (82 con asma, 79 sin asma), clasificadas según su índice de masa corporal (IMC). Se analizaron muestras de esputo, sangre, lavado broncoalveolar (BALF) y biopsias bronquiales. Se cultivaron fibroblastos humanos de vía aérea y se realizaron modelos murinos con desafío por ácaros del polvo doméstico (HDM), administración de leptina y estudios en ratones ob/ob y db/db.
Esquemáticamente se realizaron las siguientes determinaciones según el grupo de estudio (humanos, cultivos y modelos murinos):
- Humanos: 82 pacientes asmáticos (37 con obesidad) y 79 pacientes sin asma. Evaluación de inflamación eosinofílica (BALF, biopsias bronquiales, biomarcadores).
- Cultivos celulares: Fibroblastos bronquiales humanos tratados con leptina, IL-13, y anticuerpos neutralizantes contra IL-13Ra2.
- Modelos murinos: Para determinar el efecto de la leptina o de las vías de señalización mediadas por su receptor sobre la señalización de IL-13Ra2, se administró por vía intranasal, alérgeno de ácaros del polvo doméstico (HDM por sus siglas en inglés) o solución salina a ratones C57BL/6 de tipo salvaje (WT) delgados, o a ratones obesos con deficiencia de leptina (ob/ob) o con deficiencia en la señalización del receptor de leptina de isoforma larga (db/db).
Objetivos
Explorar cómo la leptina modula la respuesta inflamatoria eosinofílica en el asma T2 asociada a la obesidad, a través de la inducción de eotaxinas en fibroblastos de la vía aérea y la implicación del receptor IL-13Ra2 en este proceso.
Resultados principales
- En ratones, la administración de leptina junto a HDM aumentó la eosinofilia pulmonar y los niveles de IL-13Ra2. Los ratones ob/ob (sin leptina) y db/db (sin señalización por receptor de leptina) mostraron menor respuesta a IL-13.
- En pacientes con asma y obesidad, se observó aumento de eosinófilos en el tejido submucoso, marcados con proteína básica mayor (MBP), sin correlación con los biomarcadores tradicionales de inflamación eosinofílica (FeNO, eosinófilos en BALF o sangre).
- La leptina en BALF estaba elevada en estos pacientes y se correlacionaba con el IMC.
- En fibroblastos de pacientes con asma, la leptina potenció la producción de eotaxina-1 (CCL11) y eotaxina-3 (CCL26) inducida por IL-13.
- Este efecto requería la presencia del receptor IL-13Ra2, cuya expresión aumentaba con el IMC y tras la exposición combinada a leptina + IL-13.
- La inhibición de IL-13Ra2 redujo la producción de eotaxinas, sugiriendo un papel activo de este receptor (no solo como “receptor señuelo”).
Figura 4 del artículo. La expresión de IL-13Ra2 en fibroblastos humanos de la vía aérea se asocia con el índice de masa corporal y aumenta con la exposición a leptina e IL-13 en el asma.
Los fibroblastos de la vía aérea fueron cultivados e incubados durante 24 horas en medio de suero, leptina (20 ng/mL), IL-13 (50 ng/mL) o la combinación de leptina e IL-13.
A y B. Se determinó el cambio medio de expresión (fold change) ± desviación estándar (DE) de IL13Ra2 mediante RT-PCR cuantitativa en células control sin tratar de los grupos con asma (n = 15) y sin asma (n = 13) (Fig. 4A), así como en participantes con y sin sobrepeso/obesidad (asma: n = 5, normopeso; n = 10, sobrepeso/obesidad; no asma: n = 6, normopeso; n = 7, sobrepeso/obesidad) (Fig. 4B). *P < 0,05; **P < 0,01. Los datos fueron normalizados con respecto a la β-actina en cada participante y al valor medio de IL13Ra2 de los participantes sin asma.
C. Relación entre el cambio en la expresión de IL13Ra2 en fibroblastos sin tratar y el IMC en participantes con asma (izquierda) y sin asma (derecha).
D. Relación entre el porcentaje medio de volumen de tinción inmunohistoquímica positiva para IL-13Ra2 en tejido de biopsia bronquial y el IMC en participantes con asma (izquierda) y sin asma (derecha).
E. Cambio medio en la expresión de IL13Ra2 ± DE por grupo de tratamiento en fibroblastos de participantes con asma (n = 5) y sin asma (n = 4). *P < 0,05; **P < 0,01.
Los datos fueron normalizados con respecto a deshidrogenasa de gliceraldehído-3-fosfato (GAPDH siglas en inglés) y al valor de IL13Ra2 del control sin tratar.
FIGURA 5 del artículo. La administración crónica de leptina exógena en ratones expuestos a HDM aumenta la eosinofilia pulmonar.
A. Diagrama esquemático del modelo murino de exposición crónica al alérgeno de ácaros del polvo doméstico (HDM), con administración subcutánea de leptina. Los análisis se realizaron 24 horas después de la última dosis de HDM.
B. Número medio de células positivas para proteína básica mayor (MBP⁺) por campo ± desviación estándar (DE) en tejido pulmonar de los ratones, según el grupo de tratamiento con alérgeno/leptina (n = 5-6).*P < 0,05; ****P < 0,0001.
C. Imágenes representativas de campos de tejido pulmonar que muestran las células MBP⁺ teñidas en cada grupo de tratamiento. Las flechas indican las células MBP⁺.
D. Niveles medios de IL-13Ra2 ± DE en el lavado broncoalveolar (BALF) de los ratones (n = 10-12 por grupo de tratamiento), medidos mediante ELISA.*P < 0,05.
Figura 6. La deficiencia de leptina (ob/ob) o de su receptor (db/db) reduce la secreción de eotaxina-1 inducida por IL-13 y la expresión de Il13ra2 en fibroblastos pulmonares de ratón.
En este experimento se usaron ratones de tipo salvaje (WT), ob/ob (sin leptina) y db/db (sin receptor funcional de leptina), expuestos de forma crónica al alérgeno HDM o a solución salina. Los ratones ob/ob y db/db, a pesar de ser obesos, mostraron menor eosinofilia pulmonar y menores niveles de IL-13Ra2 en pulmón y suero, en comparación con los WT. En cultivos de fibroblastos pulmonares, la estimulación con IL-13 produjo menos eotaxina-1 y menor expresión de Il13Ra2 en células de ratones ob/ob y db/db que en WT.
Esto indica que la leptina y su receptor son necesarios para potenciar la respuesta inflamatoria mediada por IL-13 en el pulmón.
Mensajes claves y conclusiones
En el asma asociada a obesidad en humanos y en un modelo murino de enfermedad alérgica crónica de las vías aéreas, la leptina potencia la expresión y secreción inducida por IL-13 de eotaxina-1, eotaxina-3 y del receptor IL-13Ra2 en fibroblastos pulmonares.
La inhibición de la actividad de IL-13Ra2 reduce la producción de eotaxina-1 y eotaxina-3 inducida por IL-13 y aumentada por leptina en fibroblastos primarios de la vía aérea.
La eosinofilia observada en el tejido bronquial en el asma tipo 2 asociada a la obesidad podría deberse a una producción excesiva y localizada de eotaxinas por parte de los fibroblastos submucosos de la vía aérea, cuando estos están expuestos a leptina e IL-13. Este proceso parece requerir la participación activa del receptor IL-13Ra2.
Por tanto, los autores concluyen que el estudio sugiere un nuevo mecanismo que podría explicar cómo la obesidad modula y agrava los fenotipos de asma T2, al promover un aumento de la eosinofilia en la vía aérea. El receptor IL-13Ra2 podría representar una diana terapéutica potencial para mejorar la eosinofilia tisular en el asma asociada a la obesidad.
