La Opinión del Experto: Dr. Iñigo Ojanguren. Servicio Neumología. Hospital Vall d’Hebron de Barcelona
Palabras clave: exacerbación, asma, fenotipo, etología
Introducción:
Las exacerbaciones asmáticas representan episodios de deterioro clínico significativo en pacientes asmáticos, incrementando la necesidad de intervenciones terapéuticas específicas y de atención urgente. La identificación precisa de los fenotipos de exacerbación y su etiología multifactorial, especialmente en el contexto del asma grave, es crucial para optimizar la eficacia del tratamiento y la personalización de la terapia[1–4].
- Etiología de las Exacerbaciones Asmáticas
Las exacerbaciones asmáticas son eventos clínicamente heterogéneos que pueden ser inducidos por múltiples factores, entre ellos los desencadenantes inflamatorios y las infecciones virales. Se estima que entre el 50% y el 80% de las exacerbaciones en pacientes asmáticos son provocadas por infecciones virales, afectando tanto a niños como a adultos. Este dato subraya la importancia de las infecciones virales en el desarrollo de las exacerbaciones y plantea interrogantes sobre el papel de la respuesta inmune en los pacientes con asma[2,3,5,6].
- Fenotipos en asma grave en fase estable
El incremento del conocimiento de los mecanismos moleculares en el desarrollo y la evolución del asma han supuesto un punto de inflexión en el manejo del asma. En este sentido, tanto las guías de manejo del asma locales como la Guía Española para el Manejo del Asma GEMA o las guías internacionales como Global Initiative for Asthma (GINA), recomiendan determinar el fenotipo del asma en los escalones V, y V y VI respectivamente (asma grave) de cara a optimizar el manejo terapéutico[7,8]. La determinación del fenotipo inflamatorio en fase de estabilidad permite establecer con precisión cual es el fármaco biológico potencialmente más beneficioso para aquellos pacientes que presenten unmal control a pesar de realizar un tratamiento con corticosteroides inhalados a altas dosis y al menos un segundo controlador.
- Fenotipos de las Exacerbaciones Asmáticas
La caracterización fenotípica de las exacerbaciones asmáticas ha permitido una mejor comprensión de la heterogeneidad de la enfermedad y de las posibles respuestas al tratamiento. Tradicionalmente, se han identificado dos fenotipos inflamatorios principales: el fenotipo eosinofílico, asociado a altos niveles de eosinófilos en el esputo (≥2%), y el fenotipo no eosinofílico, con niveles más bajos de eosinófilos y que tiende a responder menos a los corticosteroides.
En este contexto, el «Estudio MEX» y los trabajos de «McDowell» han arrojado luz sobre la estabilidad y variabilidad de estos fenotipos durante las exacerbaciones[9–11]:
1. Estudio MEX: Este estudio multicéntrico observacional prospectivo se centró en evaluar el fenotipo inflamatorio y las características clínicas de pacientes con asma grave no controlada (AGNC) en tratamiento con mepolizumab. La investigación reveló que existe una variabilidad considerable en el fenotipo inflamatorio durante las exacerbaciones. A través del análisis de muestras de esputo, se encontró que aproximadamente el 49% de los pacientes en exacerbación presentaban un fenotipo eosinofílico, mientras que el 51% restante presentaba un fenotipo no eosinofílico. Estos hallazgos resaltan la importancia de realizar una evaluación fenotípica durante cada exacerbación, ya que la inflamación eosinofílica puede fluctuar incluso en pacientes que habitualmente presentan este tipo de inflamación en fase estable. Esta variabilidad podría ser crucial para ajustar el tratamiento y mejorar los resultados a largo plazo en pacientes con AGNC.
2. Estudios de McDowell: Los trabajos de McDowell analizaron la estabilidad de los fenotipos inflamatorios en pacientes con asma grave bajo tratamiento con biológicos. En un ensayo clínico aleatorizado, se evaluó a pacientes en función de biomarcadores como FeNO (óxido nítrico exhalado fraccionado) y conteos de eosinófilos en sangre periférica (SP). Este estudio reveló que los fenotipos inflamatorios de los pacientes pueden variar de manera significativa entre el estado estable y las exacerbaciones, lo cual subraya que no todos los pacientes presentan el mismo fenotipo en cada exacerbación. De hecho, algunos pacientes muestran cambios en sus biomarcadores, pasando de un fenotipo T2 alto a uno T2 bajo o viceversa. Esta fluctuación indica que el manejo de las exacerbaciones asmáticas debe considerar la posibilidad de cambios fenotípicos y sugiere que una evaluación fenotípica regular durante las exacerbaciones puede ser esencial para guiar las decisiones terapéuticas.
- Mecanismo Fisiopatológico de los Biológicos en la Reducción de Exacerbaciones Víricas
Los tratamientos biológicos han mostrado reducir las exacerbaciones asmáticas de origen viral mediante mecanismos que fortalecen la respuesta inmune antiviral, un área en la que el estudio de Efthimiou et al.[12] y una editorial reciente de Ojanguren et al.[13], ofrecen valiosos insights.
Contrarregulación T2-T1: diversos autores han especulado con la idea de cómo la inhibición de la vía inflamatoria de tipo 2 (T2) que logran los biológicos puede tener un efecto dual en la respuesta inmune. La supresión de esta vía parece activar indirectamente la vía T1, la cual es fundamental para la defensa antiviral, promoviendo una mejor respuesta frente a virus respiratorios. Este fenómeno de contrarregulación permite que, al inhibir la vía T2, se libere y potencie la actividad inmunitaria de tipo T1, incluyendo la producción de interferones, esenciales para la eliminación de patógenos virales.
Inhibición de SOCS-1: El estudio de Efthimiou[12] profundiza en el papel de la proteína SOCS-1 (supresor de señalización de citoquinas), un regulador clave que se induce en la inflamación T2 y que inhibe la respuesta antiviral mediada por interferones (IFN). En el contexto del asma, la activación de SOCS-1 por la inflamación T2 bloquea la inducción de IFN, lo cual limita la capacidad del organismo para responder a infecciones virales. Los biológicos, al reducir la actividad de la vía T2 y, por ende, de SOCS-1, restablecen la producción de IFN y permiten una respuesta antiviral más efectiva.
Conclusión y perspectivas futuras:
La identificación precisa del fenotipo inflamatorio y la comprensión de la etiología de las exacerbaciones asmáticas son pilares fundamentales para la personalización del tratamiento. En el futuro, es necesario continuar investigando para confirmar si el fenotipado específico de las exacerbaciones asmáticas puede mejorar la precisión terapéutica y prevenir estos episodios en función de su origen y fenotipo. Los avances en el desarrollo de biomarcadores y las terapias dirigidas ofrecen un horizonte prometedor en el control de las exacerbaciones asmáticas, especialmente en pacientes con asma grave y de difícil control. La integración de esta información en la práctica clínica contribuirá significativamente a mejorar los resultados de los pacientes y a reducir la carga global del asma.
Bibliografía:
1. Brusselle GG, Koppelman GH. Biologic Therapies for Severe Asthma. N Engl J Med 2022;386:157–71. https://doi.org/10.1056/NEJMRA2032506.
2. Ojanguren I, Genover T, Muñoz X, Ramon MA, Martínez Moragon E, Morell F. Incidencia y desencadenantes de las agudizaciones asmáticas atendidas en Urgencias como muestra del nivel asistencial (ASMAB III, 2005 y ASMAB IV, 2011). Arch Bronconeumol 2016;52:82–7. https://doi.org/10.1016/j.arbres.2015.02.007.
3. Gehlhar K, Bilitewski C, Reinitz-Rademacher K, Rohde G, Bufe A. Impaired virus-induced interferon-alpha2 release in adult asthmatic patients. Clin Exp Allergy 2006;36:331–7. https://doi.org/10.1111/J.1365-2222.2006.02450.X.
4. Nicholson KG, Kent J, Ireland DC. Respiratory viruses and exacerbations of asthma in adults. Br Med J 1993;307:982–6. https://doi.org/10.1136/bmj.307.6910.982.
5. Edwards MR, Johnston SL. Deficient interferon in virus-induced asthma exacerbations. Clin Exp Allergy 2008;38:1416–8. https://doi.org/10.1111/J.1365-2222.2008.03064.X.
6. Lee HC, Headley MB, Loo YM, Berlin A, Gale M, Debley JS, et al. Thymic stromal lymphopoietin is induced by respiratory syncytial virus-infected airway epithelial cells and promotes a type 2 response to infection. J Allergy Clin Immunol 2012;130. https://doi.org/10.1016/J.JACI.2012.07.031.
7. Plaza V. GEMA4.0. Guía española para el manejo del asma. Arch Bronconeumol 2015;51:2–54. https://doi.org/10.1016/S0300-2896(15)32812-X.
8. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2021. Available at: http://www.ginasthma.org n.d.
9. Bourdin A, Brusselle G, Couillard S, Fajt ML, Heaney LG, Israel E, et al. Phenotyping of Severe Asthma in the Era of Broad-Acting Anti-Asthma Biologics. J Allergy Clin Immunol Pract 2024;12. https://doi.org/10.1016/J.JAIP.2024.01.023.
10. McDowell PJ, Busby J, Hanratty CE, Djukanovic R, Woodcock A, Walker S, et al. Exacerbation Profile and Risk Factors in a Type-2-Low Enriched Severe Asthma Cohort: A Clinical Trial to Assess Asthma Exacerbation Phenotypes. Am J Respir Crit Care Med 2022;206:545–53. https://doi.org/10.1164/RCCM.202201-0129OC.
11. McDowell PJ, Diver S, Yang F, Borg C, Busby J, Brown V, et al. The inflammatory profile of exacerbations in patients with severe refractory eosinophilic asthma receiving mepolizumab (the MEX study): a prospective observational study. Lancet Respir Med 2021;9:1174–84. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00004-7.
12. Efthimiou J, Poll C, Barnes PJ. Dual mechanism of action of T2 inhibitor therapies in virally induced exacerbations of asthma: Evidence for a beneficial counter-regulation. European Respiratory Journal 2019;54:1802390. https://doi.org/10.1183/13993003.02390-2018.
13. Ojanguren I, Satia I, Usmani OS. The Role of Viral Infections on Severe Asthma Exacerbations: Present and Future. Arch Bronconeumol 2022;58:632–4. https://doi.org/10.1016/j.arbres.2021.10.007.
