Artículo selecciondo: David J. Jackson, Ph.D., Michael E. Wechsler, M.D., Daniel J. Jackson, et al. Twice-Yearly Depemokimab in Severe Asthma with an Eosinophilic Phenotype. N Engl J Med. 2024 Sep 9. doi: 10.1056/NEJMoa2406673. Epub ahead of print. PMID: 39248309.
Revisión: Dr. Carlos Cabrera. Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín
Resumen:
El asma grave afecta entre el 5% y el 8% del total de los asmáticos. A pesar de las múltiples terapias existentes aún queda una población que no logra alcanzar el control, siendo en su gran mayoría un fenotipo T2 (83%). La interleucina 5 (IL5) juega un papel fundamental a la hora de producir, activar, atraer e inhibir la apoptosis de los eosinófilos. Tratamientos como el mepolizumab han demostrado disminuir las exacerbaciones, aumentar la calidad de vida y disminuir la dosis de esteroides sistémicos utilizados al año. El depemokimab es un anticuerpo monoclonal con alta afinidad por la IL5 de acción ultra larga, con efectividad probada durante 6 meses tras una sola administración. En estudios previos el depemokimab ha demostrado seguridad y eficacia, en una relación dosis-efecto, en sujetos asmáticos leves con más de 200 eosinófilos/ml3. En este ensayo clínico de fase 3A se valora, mediante dos estudios paralelos, la eficacia y la seguridad de este anticuerpo monoclonal en una amplia población de sujetos asmáticos graves con un fenotipo eosinofílico que presentan exacerbaciones a pesar del tratamiento con dosis medias o elevadas de esteroides inhalados.
En este estudio se engloban los resultados agrupados de los ensayos SWIFT 1 y 2. Son dos ensayos clínicos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo que incluían 17 visitas, una cada mes con una visita extra después de cada administración. La duración de los estudios era de 52 semanas, pero se realizaba un seguimiento hasta 182 días tras la última administración. Los sujetos estudiados eran asmáticos mayores o iguales a 12 años con esteroides inhalados a dosis medias o altas con otro fármaco controlador y que tuvieran al menos dos exacerbaciones el año previo que hubieran requerido esteroides sistémicos. Además, debían presentar en el momento del screening al menos 150 eos/ml3 o en el año anterior alguna determinación con más de 300 eos/ml3 y tener un FEV1% menor del 80% para los adultos y menos del 90% para los menores de 17 años. Los sujetos eran aleatorizados en una proporción 2:1 para 100 mg de depemokimab o placebo respectivamente, recibiendo el fármaco al inicio y a la semana 26. El objetivo primario era la disminución de las exacerbaciones. Como secundarios había múltiples parámetros funcionales y de calidad de vida. Entre ambos estudios, fueron aleatorizados 762 sujetos con similares características clínico-demográficas. De estos, el 90% tenían al menos 150 cel/ml3. En el análisis de los dos estudios agrupados la disminución de las exacerbaciones fue de 0,51 vs. 1,11 para los tratados con depemokimab vs. placebo, con un riesgo relativo del 0,46 (IC 0,36-0,59). En en St. George Respiratory Questionnaire de los dos estudios agrupados en la semana 52 la diferencia fue de -2,88, no significativa, por lo que se rompe la jerarquía y no se puede realizar la inferencia estadística de los otros objetivos secundarios. La probabilidad de tener una exacerbación durante la duración del estudio fue del 32% en el análisis conjunto de los dos estudios. A medida que los eosinófilos eran más altos, el riesgo relativo disminuía (0,54 en los que tenían de 150 a 300 eosinófilos/ml3 y 0,28 para aquellos con más de 500 eosinófilos/ml3. En cuanto a la seguridad, no existieron diferencias entre el depemokimab y el placebo, aunque la población que se administraba el anticuerpo monoclonal tuvo menor tasa de infecciones por influenza y menos eventos de nasofaringitis. Los eosinófilos bajaron un 82% de media tras el inicio del depemokimab. En el 12% del SWIFT-1 y en el 5% del SWIFT-2 se desarrollaron anticuerpos anti depemokimab.
Comentario:
Las terapias biológicas actuales tienen una posología diversa, siendo el benralizumab el que presenta un mayor tiempo entre dosis (2 meses). Existen pacientes que por diversos motivos tienen una adherencia al tratamiento biológico menor de la deseada. Una posología más espaciada podría aumentar la adherencia y disminuir el trabajo de farmacia y enfermería, salvando además a los enfermos de tener que acudir de forma periódica a la farmacia hospitalaria a retirar los fármacos. No es despreciable tampoco el poco impacto medioambiental asociado de este tipo de terapias con administraciones tan espaciadas en el tiempo. En este caso, el depemokimab se ofrece como una opción que presenta una eficacia demostrada y se administra solamente dos veces al año. Enfermos que vivan lejos de los puntos de retirada de los tratamientos podrían ser especialmente susceptibles a este tipo de terapia, sobre todo cuando se prevé un largo tiempo de tratamiento. Es interesante destacar como en estos dos estudios la calidad de vida de los enfermos no mejora respecto al placebo. Esto ha pasado en varios ensayos previos con fármacos anti IL5 y anti receptor de la IL5. Se puede deber a que una proporción no desdeñable de los enfermos reclutados han estado previamente con otros anticuerpos monoclonales. En este estudio, por ejemplo, en la población china, que no había recibido previamente ningún tratamiento biológico, la reducción de las exacerbaciones se situó en el 85%. Es también para destacar la baja proporción de exacerbaciones vistas en el grupo placebo de los análisis conjuntos. Probablemente, los estudios en vida real demuestren una eficacia mayor del fármaco, tal y como ha pasado con otros anticuerpos monoclonales previamente.
Estos ensayos clínicos gemelos ponen sobre la mesa una nueva terapia biológica con una posología atractiva y una efectividad en el asma grave T2 no controlado contrastada. El depemokimab puede tener una buena acogida dada su efectividad clínica y una administración cada 6 meses en una enfermedad cuyos pacientes se tratan habitualmente de forma crónica durante muchos años.
