Revisión del estudio MESILICO (JACI, 2025)

Artícluo seleccionado: Domvri K, Tsiouprou I, Bakakos P, Steiropoulos P, Katsoulis K, Kostikas K, et al. Effect of mepolizumab in airway remodeling in patients with late-onset severe asthma with an eosinophilic phenotype. J Allergy Clin Immunol. 2025;155(2):425–35. doi:10.1016/j.jaci.2024.10.024.

Revisión: Dra Ebymar Arismendi. Servicio de Neumología Hospital Clínic de Barcelona.

Palabras clave: Asma grave, asma eosinofílica, obstrucción fija al flujo aéreo, broncoscopia, remodelado de la vía aérea, mepolizumab

Este estudio es el primero en demostrar que, en pacientes con asma grave y fenotipo eosinofílico, el tratamiento con mepolizumab revierte de forma significativa el remodelado de la vía aérea. Estos resultados evidencian el efecto pleiotrópico de la IL-5 en la fisiopatología del asma y sugieren que los biológicos podrían tener un efecto modificador de la enfermedad.

Antecedentes:
Aunque el asma se define como una enfermedad inflamatoria crónica, también se asocia a cambios estructurales persistentes en la vía aérea, conocidos como «remodelado de la vía aérea». Estos cambios incluyen hipertrofia y/o hiperplasia del músculo liso, depósito excesivo de colágeno, angiogénesis y daño epitelial. El remodelado contribuye a la progresión de la enfermedad y a la pérdida irreversible de función pulmonar. La inflamación eosinofílica y la actividad de la IL-5 están implicadas en estos mecanismos. Mepolizumab es un anticuerpo monoclonal anti-IL-5 con eficacia demostrada en la reducción de exacerbaciones y en la mejora del control clínico del asma grave eosinofílica. Sin embargo, hasta ahora existía escasa evidencia sobre su efecto en el remodelado de la vía aérea, especialmente en pacientes con asma grave de inicio tardío y obstrucción fija.

Objetivo:
Investigar el impacto del tratamiento con mepolizumab (100 mg cada 4 semanas) durante 12 meses sobre el remodelado estructural de la vía aérea en pacientes con asma grave eosinofílica de inicio tardío y obstrucción fija, en el contexto de la práctica clínica habitual.

Diseño del estudio:
Nombre del estudio: MESILICO (Efficacy of Mepolizumab in patients with latE-onset Severe eosInophiLic asthma and fIxed obstruCtiOn).

Estudio multicéntrico, prospectivo, abierto, no controlado. Realizado en los servicios de neumología de 8 hospitales en Grecia. Se estudiaron 47 pacientes con asma grave eosinofílica de >20 años de evolución, con obstrucción fija (FEV₁/FVC < 0.7 postbroncodilatador) y al menos una exacerbación en el año previo.

Subestudio: Se realizaron broncoscopias con biopsias de mucosa bronquial en 41 pacientes. Análisis pareado de muestras pre- y post-tratamiento en 34 pacientes.

• Broncoscopias bajo sedación y anestesia local.
• Obtención de biopsias de mucosa bronquial en la segunda carina.
• Análisis histológico e inmunohistoquímico:
  • Grosor de la membrana basal (sBMT)
  • Área del músculo liso bronquial
  • Grosor de la capa de músculo liso (ASMLT)
  • Daño epitelial
  • Número de eosinófilos submucosos (por mm²)
• Evaluación clínica y funcional al inicio y a los 12 meses:
  • Pruebas de función pulmonar (FEV₁, FVC, PEF, MMEF)
  • ACT (Asthma Control Test)
  • Eosinófilos en sangre, FeNO, IgE

Resultados clínicos (N = 39):

Se muestran las características demográficas en la Tabla I a continuación:

Se observaron los siguientes resultados en los principales parámetros clínicos y biomarcadores 12 meses después del tratamiento con mepolizumab:

1. Reducción del 67% en exacerbaciones graves/año (de 2.1 a 0.7)
2. Mejora en ACT (de 18.4 a 21.8 puntos; p < 0.001)
3. Incremento del FEV₁ del 69.5% al 80.0% (p < 0.001)
4. Disminución significativa de eosinófilos en sangre y FeNO

Resultados histológicos pareados, obtenidos de biopsias realizadas antes y 12 meses después del tratamiento con mepolizumab (n=34):

• Grosor membrana basal (sBMT): disminución del 17.6% (-17.6%)
• Área músculo liso bronquial: disminución del 24.4% (-24.4%)
• ASMLT (grosor de capa muscular): disminución del 26% (-26.0%)
• Daño epitelial: disminución del 38.8% (-38.8%)
• Eosinófilos submucosos/mm²: disminución del 47.9% (-47.9%)

El cambio en ASMLT se correlacionó significativamente con la reducción de eosinófilos submucosos (r = 0.599, p < 0.001).

Relación remodelado-función pulmonar:

1. Reducción en ASMLT correlacionada con aumento de la FVC y MMEF.
2. Reducción en sBMT asociada con mejora en PEF y puntuación ACT.

Discusión y comentarios:

El estudio MESILICO demuestra el impacto del tratamiento con mepolizumab, no solo en el control clínico del asma grave eosinofílica de inicio tardío con obstrucción fija, sino también en el remodelado estructural de la vía aérea, una característica clave en la progresión de la enfermedad.

Este es el primer estudio en demostrar una correlación directa entre la mejoría histológica (disminución del grosor de la membrana subbasal, del área del músculo liso y del número de eosinófilos tisulares) y la mejora en las pruebas funcionales respiratorias. Estos hallazgos refuerzan la idea de que mepolizumab podría ejercer un efecto modificador de la enfermedad, más allá de su conocida acción antiinflamatoria.

Esto sugiere que la inhibición directa de IL-5, más allá del control de la inflamación eosinofílica, podría tener un efecto específico sobre componentes estructurales de la vía aérea, como los fibroblastos y el músculo liso bronquial.

Asimismo, se observó que la reducción del remodelado se correlacionó con mejoras clínicas objetivas, como el aumento del FEV1, FVC y PEF, y una mayor puntuación en el ACT, lo cual respalda la relevancia clínica de los cambios histológicos observados. Esta asociación sugiere que el remodelado bronquial no es solo una consecuencia pasiva del daño crónico, sino una diana terapéutica modificable.

Los autores reconocen limitaciones importantes: el estudio no incluyó un grupo control por razones éticas, dada la eficacia ya demostrada del tratamiento biológico en esta población. Además, no todos los pacientes tuvieron biopsias pareadas, aunque no se observaron diferencias significativas entre los grupos evaluables y no evaluables. A pesar de tratarse de un estudio en vida real, las biopsias fueron evaluadas de forma ciega y por dos patólogos independientes, lo que refuerza la validez de los hallazgos.

Conclusión:
El estudio MESILICO constituye la primera evidencia en pacientes con asma grave eosinofílica de inicio tardío y obstrucción fija que demuestra que el tratamiento con mepolizumab durante 12 meses no solo se asocia con una mejora significativa de los parámetros clínicos y funcionales, sino que además revierte varios de los principales marcadores histológicos del remodelado bronquial. Estos resultados respaldan el potencial de mepolizumab como una terapia con efecto modificador de la enfermedad.

Referencias relevantes del estudio:

1. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Available at: https://ginasthma.org/. Accessed January 22, 2021.

2. Hsieh A, Assadinia N, Hackett TL. Airway remodeling heterogeneity in asthma and its relationship to disease outcomes. Front Physiol 2023;14:1113100.

3. Siddiqui S, Bachert C, Bjermer L, Buchheit KM, Castro M, Qin Y, et al. Eosinophils and tissue remodeling: relevance to airway disease. J Allergy Clin Immunol 2023;152:841-57.

4. Bajbouj K, AbuJabal R, Sahnoon L, Olivenstein R, Mahboub B, Hamid Q. IL-5 receptor expression in lung fibroblasts: potential role in airway remodeling in asthma. Allergy 2023;78:882-5.

5. Makinde T, Murphy RF, Agrawal DK. The regulatory role of TGF-beta in airway remodeling in asthma. Immunol Cell Biol 2007;85:348-56.

6. Kasahara K, Shiba K, Ozawa T, Okuda K, Adachi M. Correlation between the bronchial subepithelial layer and whole airway wall thickness in patients with asthma. Thorax 2002;57:242-6.