Artículo seleccionado The Role of Bronchial Biopsy in the Prediction of Response to Biologic Therapy in Severe Uncontrolled Asthma Cosío, Borja G. Amanda Iglesias, Hanaa Shafiek, et al.. CHEST, Volume 167, Issue 4, 945 – 955
Revisor: Dra. Ana Gómez-Bastero Fernández. Servicio de Neumología. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla.
Palabras clave: puntuación T2, puntuación patológica, broncoscopia, eosinofilia en submucosa, super-respuesta a terapia biológica.
Resumen
En los últimos años, la identificación de rasgos tratables específicos en los pacientes con asma grave no controlada (AGNC) es cada vez más relevante con el fin de fenotipar de manera más precisa para dirigir las terapias biológicas, así como predecir la respuesta a las mismas. Sin embargo, los biomarcadores actuales, como el recuento de eosinófilos en sangre (BEC) o la fracción de óxido nítrico exhalado (FENO), siguen siendo imprecisos, lo que provoca una ausencia de respuesta, o solo una respuesta parcial, a la terapia biológica en una gran proporción de pacientes. Ya que sabemos que hasta dos tercios de los pacientes con asma grave no controlada (AGNC) que reciben tratamiento biológico no presentan una respuesta completa.
El uso de biomarcadores tisulares, como el esputo inducido o la broncoscopia, se proponen como herramientas útiles en la evaluación diagnóstica del asma grave para mejorar la precisión de las terapias dirigidas. Concretamente, la broncoscopia permite la obtención de muestras de tejido directas, como el aspirado bronquial (BAS) o la biopsia bronquial (BB). La BAS permite la identificación de infecciones ocultas que pueden ser responsables del mal control del asma. La BB puede aportar información no solo sobre la inflamación T2, sino también sobre la remodelación bronquial. Una puntuación patológica (PS) validada añade valor al fenotipado al abordar estos dos importantes aspectos.
El presente proyecto se trata de un estudio observacional prospectivo multicéntrico con inclusión de pacientes con AGNC con fenotipo T2 alto candidatos a tratamiento biológico según la GINA, a quienes se les realiza seguimiento durante 6 meses. A los pacientes se les fenotipa clínicamente según BEC, FENO e IgE en: (1) T2 alérgicos; o (2) T2 eosinófilos.
Se generó una puntuación numérica T2 considerando BEC y FENO: BEC ≥ 500 células/mm³ = 3, entre BEC 500 y 300 células/mm³ = 2, y BEC < 300 células/mm³ = 1; y FENO ≥ 50 ppb = 3, FENO entre 25 y 50 ppb = 2, y FENO < 25 ppb = 1. La puntuación es la suma de estos dos elementos (con un rango de 2 a 6).
Los pacientes se sometieron a una broncoscopia previa al inicio de la terapia biológica, con la recogida de BAS para evaluaciones microbiológicas y citológicas, así como BB para evaluación histopatológica, tomándose de dos a tres muestras de BB de diferentes carinas segmentarias y subsegmentarias del lóbulo inferior derecho de cada paciente. Para la evaluación de las muestras de BB se utilizó una escala de puntuación estandarizada, utilizando los siguientes 5 ítems: la presencia o ausencia de inflamación submucosa, cambios epiteliales, engrosamiento de la membrana basal y glándulas mucosas submucosas.
Se definió como superrespondedor a la terapia biológica aquellos pacientes sin exacerbaciones, con un ACT > 19, sin uso de corticoides orales (OCS) y con una mejoría del FEV1 > 100 ml o un 10 % alcanzando > 80 % del valor previsto o > 100 % del mejor FEV1 histórico. Los respondedores se definieron como pacientes con 1 exacerbación, una mejoría de 100 ml o un 10 % del FEV1 y un cambio de al menos 3 puntos en el ACT. También se evaluó la respuesta mediante el índice EXACTO y la puntuación FEOS.
De los 92 pacientes reclutados, 78 completaron el estudio. 63 pacientes recibieron tratamiento anti-IL5/5R y 15 recibieron un tratamiento anti-receptor IL-4/13; el 34,6 % fueron superrespondedores, el 41 % respondieron y el 24,4 % no respondieron. No existiendo diferencias entre los pacientes superrespondedores, los que respondieron y los que no respondieron en cuanto a la edad de inicio del asma, tipo de asma T2, función pulmonar, FENO, BEC, uso de OCS ni tipo de terapia biológica utilizada.
Los pacientes con superrespuesta mostraron una PS significativamente mayor e, igualmente el recuento de eosinófilos submucosos fue significativamente mayor en los pacientes con superrespuesta en comparación con los demás y se correlacionó con la PS (r = 0,77; p < 0,001).
La PS, así como la eosinofilia submucosa, se correlacionaron con la mejora del FEV1, pero no con la puntuación T2. Además, la eosinofilia submucosa se correlacionó con la FENO, pero no con la BEC, incluso en quienes recibieron OCS.
En cuanto a la predicción de la respuesta a la terapia biológica, la puntuación T2 por sí sola no fue un buen predictor, independientemente del punto de corte de BEC. Mientras que PS tuvo un AUC significativamente mayor para predecir la superrespuesta que la puntuación T2 (AUC: 0,71 ± 0,07 frente a 0,64 ± 0,07; p < 0,05, respectivamente), también entre quienes usaron OCS (AUC: 0,79 ± 0,08 P frente a 0,68 ± 0,096 P). En cuanto a la terapia biológica utilizada, el PS fue significativamente mayor en cuanto a la predicción de la respuesta entre quienes recibieron anti-IL5/IL-5R frente a quienes recibieron dupilumab.
En el análisis multivariable, la eosinofilia submucosa o la puntuación T2 fueron variables dependientes asociadas con una superrespuesta. Sin embargo, el PS fue la única variable asociada independientemente con una superrespuesta a la terapia biológica.
Comentario
Los resultados del estudio indican que la BB es más precisa en la predicción de la respuesta a la terapia biológica que la puntuación T2, especialmente en pacientes que requieren OCS o que reciben anti-IL5/5R. La eosinofilia tisular es el principal factor de esta capacidad predictiva. Sin embargo, otros elementos del PS relacionados con la remodelación bronquial podrían contribuir a la identificación de la respuesta a la terapia biológica. De esta manera se abre un camino que nos podrá permitir fenotipar mejor el asma grave al proporcionar información sobre la inflamación eosinofílica y el proceso de remodelación subyacente, y en la predicción de respuesta a fármacos biológicos, lo que podría representar un avance en la medicina personalizada.
Figura 1: Curvas ROC que compara PS, la puntuación T2 y la eosinofilia tisular en relación con la superrespuesta a la terapia biológica en la población general (A) y entre quienes recibieron anti-IL-5/receptores de IL-5 y corticosteroides orales (B).
Figura 2: Curvas ROC de diferentes umbrales de eosinófilos sanguíneos para predecir la respuesta a la terapia biológica.
Figura 3: Curvas ROC de diferentes predictores de superrespuesta entre pacientes con OCS (A) y sin OCS (B) antes de la terapia biológica.
Tabla 1: Análisis multivariable en superrespondedores a la terapia biológica.
