La heterogeneidad de t2. Una reflexión

La heterogeneidad de t2. Una reflexión

Experto

Dr. Carlos Melero Moreno

Neumólogo. Investigador Consultor, Instituto de Investigación. Hospital Universitario 12 de Octubre, i+12, Madrid, España.

Opinión del experto

La enfermedad asmática es una entidad patológica del aparato respiratorio, caracterizada por un fenómeno inflamatorio de la vía aérea, hiperrespuesta bronquial (HRB) y obstrucción al flujo aéreo. Sin embargo, aunque estos signos sean comunes, el asma representa una enfermedad heterogénea compleja¹, término acuñado por Sally Wenzel, que en la actualidad es mejor entendida en términos de fenotipos (resultado de la sinergia entre genética y factores ambientales) y endotipos (mecanismos biológicos subyacentes)^1,2. De este modo, su tratamiento está evolucionando desde la forma empírica hasta un tratamiento por grupos, y posiblemente, en un tiempo no muy lejano, hasta una medicina personalizada según se amplíen los conocimientos del fenómeno inflamatorio y se incorporen a los estudios las respectivas ómicas³. El punto de partida para buscar nuevas dianas terapéuticas e ir hacia una medicina particularizada consiste en reconocer conjuntamente, por un lado, que el tratamiento disponible no funciona de manera universal, al menos en el asma grave, a pesar de un control adecuado y pormenorizado, y por el otro, que el conocimiento de los mecanismos subyacentes de la enfermedad que contribuyen a la gravedad del asma (HRB, inflamación y obstrucción al flujo aéreo) están en desarrollo.

En realidad, una vez definido conceptualmente lo que se entiende por asma grave, asma grave no controlada y asma refractaria⁴, quedarían enmarcados según fenotipo-endotipo y caracterizados patobiológicamente dos grupos o clúster (C1 y C2), determinados en base a la respuesta inmunitaria adaptativa Th2, y a pesar de las evidencias que muestran que tanto las citoquinas que están preferentemente implicadas en la vía Th2 como otras de esta misma vía⁵ pueden ser producidas por células no Th2. El C1 es el tipificado como de respuesta t2 alta (eosinófilos en sangre > 140 mLe IgE > 100 IU ml^-1), en una primera aproximación, al que se han ido incorporando otros marcadores (eosinofilia en esputo, FeNO y periostina)^3,6, con el objetivo de intentar seleccionar el tratamiento más adecuado en relación con posibles dianas terapéuticas específicas, y el C2 es el denominado de respuesta t2 baja.

Desde esta división primaria, tendríamos que los asmáticos encuadrados en la respuesta t2 baja se corresponderían con aquellos en que el comienzo de la enfermedad tiene una manifestación tardía, lo que en ocasiones tiene cierta relación con la obesidad, una celularidad neutrofílica predominante en el esputo, una pobre o nula respuesta a los corticosteroides y una tendencia a la obstrucción fija en términos de función pulmonar, en los que las alternativas terapéuticas actuales comprenden la utilización de los macrólidos y la termoplastia bronquial^2-4. El grupo de asmáticos con una respuesta t2 alta comprendería: la enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina (EREA), la micosis broncopulmonar alérgica, el asma alérgica y el asma hipereosinofílica de comienzo tardío³. Todas ellas con algunas manifestaciones patológicas asociadas, lo que les proporciona ciertos aspectos diferenciadores (exacerbaciones en el asma hipereosinofílica, rinitis en el asma alérgica, producción de moco en la micosis broncopulmonar alérgica y poliposis nasal en la EREA), además de aspectos diferenciadores en marcadores biológicos y en ocasiones ciertas discrepancias anatomopatológicas, pero agrupadas genéricamente sobre este tipo de respuesta, en el que se implica a un grupo de citoquinas como responsables de las manifestaciones patogénicas (IL4, IL5, IL13), con celularidad eosinofílica preferente, y en el que se han centralizado las nuevas alternativas terapéuticas, generalmente terapias biológicas (anticuerpos monoclonales humanizados), dirigidas a bloquear las interleucinas implicadas o su receptor en esta vía t2, con la finalidad de incrementar la eficacia de las terapias convencionales^7-9 y disminuir sus efectos adversos.

Sin embargo, esta dicotómica separación no parece tan clara a la vista de las evidencias actuales. Estudios realizados en asma moderada y grave en comparación con sujetos normales, en los que se ha realizado un examen anatomopatológico y un lavado bronquioloalveolar (BAL) y se ha utilizado, para determinar la expresión génica, microrray y reacción en cadena de la polimerasa (PCR), para el análisis del epitelio bronquial⁵, han identificado que los sujetos asmáticos, aunque no todos ellos, presentan en el epitelio de la vía aérea la sobreexpresión significativa de tres genes: periostina, CLCA1 (proteína inductora de los canales de cloro y calcio) y SerpinB2 (proteína adaptiva para la regulación de la respuesta inmunológica Th1), en relación con los sujetos normales y con diferente grado de correlación entre ellos. El grupo de asmáticos que no presenta la expresión génica de estos tres genes (la mitad de los asmáticos estudiados) no difiere del que se presenta en los controles, y son agrupados en el C2. Además, se muestra que IL4, IL5 e IL13 están sobre expresadas en el C1, si bien tan solo de manera significativa para IL5 e IL13, en relación con C2 y sujetos normales, mientras que no es así para IL4, y C2 no difiere en ningún caso en relación a IL13 de los sujetos normales, lo que sugiere la existencia de subtipos del componente inflamatorio t2. En esta dirección, y aunque se ha demostrado que la IL13 es la inductora de estos 3 genes, se ha constatado que los macrófagos alveolares tienen su implicación modulando también la inflamación en el asma como fuente de IL13, leucotrienos y elementos eicosanoides^5,10, que son autorregulados por la influencia de la IL13. Además, en la expresión génica de estas células se encuentran sobreexpresadas de modo significativo, en el grupo t2 alto, la 15 lipoxigenasa y el TNFα, en relación a t2 bajo y controles sanos, lo que viene a demostrar que todo no es tan sencillo desde nuestro conocimiento actual del componente inflamatorio, ya que estos son elementos que están más implicados en la dirección Th1.

La gran consecuencia es que los t2 bajo difieren discretamente de los controles sanos, y aunque los sujetos t2 alto no difieren de los t2 bajo en sus características demográficas, funcionales, ni en la PBD⁵, muestran diferencias básicas, en cuanto a que los t2 alto tienen mayores niveles de IgE, eosinofilia sanguínea y BAL, prueba de HRB para el test de metacolina (mayor para t2 alto), que justificarían una primera aproximación, pero donde las diferencias en la respuesta al tratamiento con esteroides inhalados (EI) marcan diferencias (5,10); los sujetos t2 alto tratados con EI cambian de fenotipo en relación a los marcadores biológicos y expresión génica, y tienen una mejoría significativa en la función pulmonar expresada en el FEV₁, comparado con placebo, que no ocurre en los sujetos t2 bajo⁵.

Lo expuesto hace reflexionar que el asma se puede dividir al menos en dos fenotipos moleculares distintos, y que las terapias dirigidas a citocinas Th2 pueden ser eficaces en sólo un subconjunto de pacientes, que sería conveniente identificar para proporcionar las terapias selectivas dirigidas más adecuadas.

En la actualidad no disponemos de un marcador o conjunto de marcadores con una adecuada sensibilidad y especificidad que sean capaces de diferenciar la heterogeneidad del t2. La hipótesis de que la expresión génica podría ser utilizada para identificar subconjuntos de pacientes con asma, que diferencien respecto al mecanismo molecular subyacente el componente inflamatorio de sus vías respiratorias y constituyan subconjuntos de fenotipos inflamatorios, patológicos, clínicos y de respuesta terapéutica, está posiblemente en marcha.

Bibliografía

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