Nuevos tratamientos para el asma: actualización sobre el Fevipiprant
Experto
Gregorio Soto Campos
UGC de Neumología y Alergia. Hospital Universitario de Jerez. Jerez de la Frontera (Cádiz).
Palabras clave: oral dp2 (crth2) receptor antagonist, fevipiprant
Opinión del experto
Las nuevas estrategias de tratamiento en asma se dirigen específicamente a la inflamación eosinofílica de la vía aérea y han demostrado disminuir sustancialmente las exacerbaciones del asma en pacientes con asma eosinofílica no controlada y, en menor grado, mejorar la función pulmonar y el control del asma.
La protaglandina D2 (PGD2) es un metabolito del ácido araquidónico liberado en altas concentraciones por los mastocitos activados y que desempeña un papel clave en la respuesta inflamatoria. La PGD2 ejerce sus acciones a través de la interacción con los receptores acoplados a la proteína G, que incluyen el receptor de prostanoides (DP1 clásico) y otro receptor más recientemente descubierto DP2 o CRTh2 (molécula homóloga del receptor quimioatrayente expresado en células Th2). El receptor DP1 media los efectos vasculares de PGD2, como la estimulación de la vasodilatación y la inhibición de la agregación plaquetaria, mientras que el receptor CRTh2 media principalmente los efectos inflamatorios de la PGD2. Los receptores CRTh2 se expresan en eosinófilos, basófilos, T-helper, macrófagos y neutrófilos, y están involucrados en la quimiotaxis y la activación de esas células que forman los elementos clave que inician y mantienen la respuesta inflamatoria en asma. El número de células que expresan el receptor aumenta con la gravedad del asma, la expresión del receptor es mayor en las muestras de biopsias bronquiales de pacientes con asma grave y se correlaciona con el mal control del asma y las exacerbaciones. En los eosinófilos, media directamente su quimiotaxis y degranulación. Por otra parte, la PGD2 media la migración de las células Th2, retarda su apoptosis y las estimula a producir las citoquinas IL-4, IL-5 e IL-13. También afecta a la migración y liberación de citoquinas desde las células linfoides innatas 2.
Existe evidencia de que la PGD2, que actúa sobre el receptor 2 (CRTh2), podría tener un rol importante en la mediación de la respuesta eosinofílica de la vía aérea en el asma. El Fevipiprant (QAW039) es un potente antagonista oral del CRTh2, altamente selectivo y con baja disociación del receptor.1 Los estudios Fase I han demostrado su seguridad y biodisponibilidad en una toma única diaria.2
En un estudio previo aleatorizado, doble ciego y de grupos paralelos,3 se probó la hipótesis que, en pacientes con eosinofilia en esputo ≥ 2% y asma persistente moderada-grave, el tratamiento con Fevipiprant, 225 mg BID durante 12 semanas, agregado a la terapia convencional, disminuía el recuento de eosinófilos en el esputo comparado con placebo. Los criterios de inclusión fueron: estar en tratamiento con corticoides inhalados (ICS), eosinófilos en esputo de al menos 2% y un ACQ-7 de al menos 1,5 puntos o haber tenido al menos una exacerbación grave (que requiriera un aumento en la terapia de CD sistémicos durante al menos 3 días) en los últimos 12 meses. A los participantes se les dio la opción de realizarse una broncoscopia con biopsia al ingreso y posttratamiento como parte del estudio. Tras la visita posttratamiento, se comenzó un periodo de “limpieza” de 6 semanas, después del cual finalizaba el estudio. El objetivo primario fue el cambio en los niveles de eosinófilos en esputo entre el basal y la visita posttratamiento (12 semanas).
El estudio incluyó a 61 pacientes (30 Fevipiprant y 31 placebo). Los resultados mostraron una disminución en el porcentaje geométrico promedio de los eosinófilos en esputo de 5,4% (IC 95%: 3,1-9,6) a 1,1% (IC 95%: 0,7-1,9) en el grupo con Fevipiprant, y de 4,6% (IC 95% 2,5-8,7) a 3,9% (IC 95%: 2,3-6,7) en el grupo placebo, lo que representa una disminución de 4,5 veces en el grupo Fevipiprant versus 1,3 en el grupo placebo (p = 0,0014). Las muestras para biopsias se obtuvieron en 14 pacientes del grupo con Fevipiprant y en 12 pacientes del grupo placebo. La tasa de eosinófilos submucosos bronquiales a la semana 12 versus el basal fue de 0,6 en el grupo con Fevipiprant versus 1,4 en el grupo placebo.
Los autores concluyeron que, comparado con placebo, el Fevipiprant disminuyó en forma significativa la inflamación eosinofílica tanto en esputo como en la submucosa bronquial en pacientes con asma persistente de moderada a severa y eosinofilia en esputo. Comparado con placebo, el Fevipiprant mejoró en forma significativa la puntuación de AQLQ, el FEV1 postbroncodilatador, la capacidad residual funcional en todos los pacientes y el ACQ-7 en el grupo predefinido de pacientes que tenían el asma no controlada basalmente. Al final de las 6 semanas de “limpieza”, no hubo diferencias significativas en los objetivos medidos en relación con los valores basales.
A pesar de la reducción de eosinófilos en mucosa bronquial, el Fevipiprant no tuvo efectos significativos sobre el recuento de los eosinófilos en sangre. Esto sugiere que el bloqueo de los receptores de la PGD2 atenúa la migración de los eosinófilos hacia la vía aérea, pero es improbable que tenga efectos sustanciales sobre la liberación de eosinófilos desde la médula ósea hacia la sangre. El tiempo de tratamiento del presente estudio no fue lo suficientemente prolongado para observar efectos sobre la frecuencia de las exacerbaciones.
Tras estos primeros antecedentes, acaba de publicarse un ensayo en fase II de este antagonista del receptor DP2 oral.4 Se trata de un estudio de eficacia y seguridad de distintas dosis de Fevipiprant en pacientes adultos con asma alérgica no controlada con dosis bajas de corticosteroides inhalados. Los pacientes fueron asignados al azar a 12 semanas de tratamiento con una dosis una vez al día (1, 3, 10, 30, 50, 75, 150, 300 o 450 mg q.d.) o dos veces al día (2, 25, 75 o 150 mg b.i.d.) de Fevipiprant (n = 782), Montelukast 10 mg q.d. (n = 139) o placebo (n = 137). Además, todos recibieron Budesonida inhalada 200 μg b.i.d. En este estudio, el Fevipiprant logró su objetivo primordial: demostrar una mejora estadísticamente significativa en el FEV1 previo a la dosis versus placebo después de 12 semanas de tratamiento en pacientes con asma no controlada con ICS a dosis bajas (escalones de GINA 2 y 3). La mejoría observada en FEV1 con Fevipiprant versus placebo (0,112 l) fue similar a la alcanzada con Montelukast (0,134 l). No hubo efecto en el control de los síntomas del asma, la calidad de vida o la productividad del trabajo y las actividades diarias.
Los grupos de estudio fueron pequeños, y el ensayo fue de corta duración. La razón de la ausencia de un efecto de Fevipiprant en FeNO no está clara, pero este hallazgo está de acuerdo con lo informado por GONEM et al.3 La disociación entre los efectos del Fevipiprant sobre los eosinófilos de las vías respiratorias y el FeNO suscita cierto interés, y precisa confirmarse en ensayos de mayor duración.
En cuanto a los efectos adversos, aunque fueron catalogados como leves, se apreció una mayor incidencia de cardiopatía no grave después de la asignación al azar en el grupo Fevipiprant, que fueron considerados coincidentes y no causalmente asociados con el fármaco del estudio. Los autores concluyen que el Fevipiprant parece eficaz y bien tolerado en esta población de pacientes, con una dosis diaria total de 150 mg.
El estudio no parece indicar un mayor beneficio del Fevipiprant respecto al Montelukast en pacientes con asmas leves-moderadas, y posiblemente en virtud de esto se refuerza la hipótesis de que la población óptima para el tratamiento de los antagonistas DP2 son los pacientes con asma eosinofílica.
En estos momentos, debemos concluir que se necesitan otras investigaciones sobre el papel clínico del Fevipiprant para posicionar este fármaco. Cabe añadir que están en desarrollo ensayos clínicos de fase III.
Bibliografía
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- Erpenbeck IVY, Vets E, Gheyle L, Osuntokun W, Larbig M, Neelakantham S et al. Pharmacokinetics, Safety and Tolerability of Fevipiprant (QAW039), a Novel CRTh2 Receptor Antagonist: Results from 2 Randomized, Phase 1, Placebo-Controlled Studies in Healthy Volunteers. Clin Pharmacol Drug Dev. 2016; 5(4): 306-313.
- Gonem S, Berair R, Singapuri A et al. Fevipiprant, a prostaglandin D2 receptor 2 antagonist, in patients with persistent eosinophilic asthma: a single-centre, randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2016; 4: 699-707.
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