Biológicos en asma. Valor de los algoritmos de decisión

Biológicos en asma. Valor de los algoritmos de decisión

Biológicos en asma. Valor de los algoritmos de decisión

 

Opinión del experto

Dr. Alfredo de Diego Damia

Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia

 

El reciente desarrollo y comercialización de nuevos fármacos biológicos en el asma grave (anti-IL5) ha abierto una vía esperanzadora en el pronóstico de esta enfermedad y ha generado nuevos planteamientos en nuestra actividad asistencial. Las autoridades sanitarias reguladoras y financiadoras reclaman de los clínicos criterios de eficiencia en el momento de decidir cuál de estos fármacos es el más adecuado para cada paciente. A falta de estudios comparativos entre ellos, los algoritmos de decisión realizados hasta el momento son sólo una aproximación que permite diferenciar entre pacientes con asma de predominio alérgico mediada por IgE de aquellos con asma eosinofílica no mediada por IgE.

La aparición del omalizumab (anticuerpo monoclonal antiIgE) hace más de 20 años abrió una nueva vía terapéutica en pacientes con asma alérgica grave y valores altos de IgE sérica. Un número importante de estudios posteriores corroboraron su eficacia para reducir el número de exacerbaciones graves y mejorar la calidad de vida de los pacientes, si bien su efecto sobre la función respiratoria y la capacidad en la reducción de la dosis de esteroides no fue tan significativo. Su prescripción en pacientes con asma no alérgica pero con niveles de IgE elevados produjo resultados dispares. Conocer las causas y determinar las condiciones que favorecen una respuesta adecuada ha sido motivo de estudio y discusión. Un ensayo reciente puso de manifiesto que en pacientes tratados con omalizumab la presencia de valores altos de eosinofilia en sangre, independientemente de los niveles de IgE, es un factor condicionante de buena respuesta.1 Este hallazgo permite avanzar la hipótesis de que la diana terapéutica real sobre la que actúa es la interacción de la IgE con los receptores situados en la membrana de los eosinófilos o sobre otras células mediadoras, y no su acción sobre los receptores de células efectoras como mastocitos o receptores solubles. En este sentido, se podía asimilar la acción de este fármaco con los nuevos anticuerpos frente a la IL5, cuya eficacia final depende de la interacción con el eosinófilo tanto en el asma alérgica como en la no alérgica. De la misma manera, estudios llevados a cabo con anti-IL5, como benralizumab o reslizumab, han demostrado que pueden ser igual de eficaces en pacientes con asma eosinofílica grave independientemente de los valores de IgE o de su estado atópico.2-3

No existen muchos estudios, yo diría que ninguno, que compare ambos tipos de fármacos (anti-IgE y anti-IL5) en una misma población, pero sí existen algunos que tratan de analizar los resultados obtenidos a partir de pacientes incluidos en ensayos con fallo terapéutico. El hecho de que algunos pacientes incluidos en ensayos con anti-IL5 hubieran sido previamente tratados con omalizumab ha permitido realizar algunas comparaciones. En un análisis post-hoc de los pacientes tratados con mepolizumab (ensayos MENSA y SIRIUS) se observó que no había diferencias ni en la tasa de reducción de exacerbaciones ni de la dosis de esteroides, en función de si habían sido tratados previamente o no con omalizumab.4

Recientemente, en un interesante estudio abierto llevado a cabo en 9 centros españoles, Pérez de Llano y col.5 analizaron la eficacia y seguridad de un anti IL5, el reslizumab, en pacientes con asma grave eosinofílica (> 400 cel./microlitro) alérgica que no habían respondido previamente al omalizumab. El objetivo principal de eficacia fue el control del asma medido por el ACT a las 24 semanas de tratamiento, mientras que otros objetivos secundarios fueron la función respiratoria medida por el FEV1 y la incidencia de exacerbaciones graves. Se incluyó a 29 pacientes, el 80% de los cuales fueron incluidos tras fallo terapéutico, y el 20%, por efectos secundarios tras el omalizumab. Los resultados demostraron que un anti-IL5 como es el reslizumab es una alternativa terapéutica eficaz en pacientes con asma grave alérgica eosinofílica con mala respuesta inicial al omalizumab, al mejorar la calidad de vida y los síntomas de los pacientes. La puntuación media del ACT subió de 13 a 21 a las 24 semanas, y en un 64% se consideró que el incremento había sido clínicamente significativo (más de tres puntos). En un 52% de casos, el cuestionario de calidad de vida alcanzó mejoría significativa. Globalmente, se consideró que un 60% de los pacientes estaban bien controlados a las 24 semanas. También se observó una mejoría significativa del FEV1 de 1,6 L/min a 1,8 L/min y una disminución del recuento de eosinófilos de 330 a 70 cel/mm3.

A pesar de las limitaciones de un estudio abierto y del escaso tamaño muestral, es claro que este estudio, al igual que otros similares ya comentados, corrobora la idea de un solapamiento entre los diversos fármacos biológicos con acción antieosinofílica, bien sea mediado por IgE o por IL5.

En ausencia de ensayos clínicos que comparen directamente los nuevos anti-IL5, se han utilizado diversas aproximaciones comparativas indirectas que, basadas en la utilización común de placebo en ambas ramas de los ensayos, tratan de extraer inferencias válidas. La hipótesis es que la diferencia entre dos tratamientos es la resultante de la diferencia de cada uno de ellos con respecto al placebo.6 La verificación de resultados obtenidos a partir de análisis indirectos requiere la mayor similitud posible en las características de la población, intervención, criterio de comparación, resultados y diseño de los estudios (PICOS). En este caso, es posible homogeneizar las poblaciones en cuanto a la edad, nivel de eosinófilos, exacerbaciones o características del asma, pero aún existen diferencias en cuanto a la duración, forma de administración y tipo de fármaco que hacen poco valorables los estudios comparativos indirectos publicados.

En una publicación reciente de Busse y col.7 se utilizó un método comparativo indirecto (método de Bucher), ajustando según diferentes niveles de eosinofilia con el fin de homogeneizar al máximo la población. Se observó que el mepolizumab reduce las exacerbaciones clínicamente significativas y mejora la calidad de vida frente al benralizumab desde un 34 hasta un 45% según el valor de eosinofilia y un 45% frente a reslizumab para asmáticos con eosinofilia mayor de 400. También se observó que el benralizumab mejora la función pulmonar frente al reslizumab en el grupo con eosinofilia mayor de 400.

Utilizando una metodología diferente (MAIC), que ajusta los datos de los pacientes de acuerdo con los del fármaco comparativo, Bourdin y col.8 analizaron los resultados de los ensayos publicados con mepolizumab (MENSA y DREAM) y benralizumab (SIROCCO y CALIMA). Los resultados eran ajustados según valores de eosinofilia, IgE, número de exacerbaciones, pólipos nasales, IMC, sexo y dosis de esteroides. Se analizaron los cambios en la función respiratoria y en el número de exacerbaciones. Se observó que ambos –mepolizumab y benralizumab– producían una reducción similar en las exacerbaciones clínicamente significativas, tanto en las que requerían ingreso como en las que no. Igualmente, ambos producían cambios similares en el FEV1 prebroncodilatador a las 21 semanas. No se pudieron establecer comparaciones con reslizumab, ya que las poblaciones son muy diferentes. Tampoco una revisión sistemática publicada por Henriksen y col.9 logró detectar diferencias entre el mepolizumab y el reslizumab.

Las diferencias entre los estudios de Bourdin y Busse han sido atribuidas a cambios metodológicos, ajustes diversos en la población de estudio, dosis analizadas, ajustes por peso, etc. Sea cual fuere la causa, lo cierto es que aún no es posible establecer diferencias significativas sólo en base a comparaciones indirectas. Únicamente los estudios diseñados para valorar la respuesta en pacientes ya tratados con otro anti-IL5 y que han fallado permiten definir algunas poblaciones diana.10

Concluyendo, a pesar del interés creciente por establecer un algoritmo de decisión que permita la elección del fármaco biológico más eficaz para cada momento y población, no es posible, a la luz de los estudios actuales, establecer criterios generales de actuación. Los factores individuales de cada paciente, el sistema sanitario o la entidad financiadora deberán marcar las líneas a seguir.

 

Bibliografía

  1. Humbert M, Taille C, Mala L, Le Gros V, Just J, Molimard M, et al. Omalizumab effectiveness in patients with severe allergic asthma according to blood eosinophil count: the STELLAIR study. The European respiratory journal. 2018;51(5).
  2. Chipps BE, Newbold P, Hirsch I, Trudo F, Goldman B. Benralizumab efficacy by atopic status and serum immunoglobulin for patients with severe, uncontrolled asthma. Ann AllergyAsthmaImmunol. 2018;120:504-511.
  3. Corren J, Weinstein S, Janka L, Zangrilli J, Garin M. Phase 3 Study of Reslizumab in Patients With Poorly Controlled Asthma: Effects Across a Broad Range of Eosinophil Counts. Chest. 2016;150(4):799-810.
  4. Magnan A, Bourdin A, Prazma CM, Albers FC, Price RG, Yancey SW, et al. Treatment response with mepolizumab in severe eosinophilic asthma patients with previous omalizumab treatment. Allergy. 2016;71(9):1335-44.
  5. Pérez de Llano LA, Garcia-Cosio B, Domingo C, Urrutia I, Bobolea I, Valero A, et al. Efficacy and safety of reslizumab in severe asthma patients with inadequate response to omalizumab: a multicentre, open-label, pilot study. The journal of allergy and clinical immunology In practice. 2019.
  6. Mauger D, Apter AJ. Indirect treatment comparisons and biologics. The Journal of allergy and clinical immunology. 2019;143(1):84-6.
  7. Busse W, Chupp G, Nagase H, Albers FC, Doyle S, Shen Q, et al. Anti-IL-5 treatments in patients with severe asthma by blood eosinophil thresholds: Indirect treatment comparison. The Journal of allergy and clinical immunology. 2019;143(1):190-200.
  8. Bourdin A, Husereau D, Molinari N, Golam S, Siddiqui MK, Lindner L, et al. Matching-adjusted indirect comparison of benralizumab versus interleukin-5 inhibitors for the treatment of severe asthma: a systematic review. TheEuropeanrespiratoryjournal. 2018;52(5).
  9. Henriksen DP, Bodtger U, Sidenius K, Maltbaek N, Pedersen L, Madsen H, et al. Efficacy, adverse events, and inter-drug comparison of mepolizumab and reslizumab anti-IL-5 treatments of severe asthma – a systematic review and meta-analysis. Europeanclinicalrespiratoryjournal. 2018;5(1):
  10. Mukherjee M, Aleman Paramo F, Kjarsgaard M, Salter B, Nair G, La Vigne N, et al. Weight-adjusted Intravenous Reslizumab in Severe Asthma with Inadequate Response to Fixed-Dose Subcutaneous Mepolizumab. American journal of respiratory and critical care medicine. 2018;197(1):38-46.

 

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