Budesonida/formoterol a demanda versus budesonida en monoterapia de mantenimiento

Inhaled Combined Budesonide-Formoterol as Needed in Mild Asthma. The New England journal of medicine.

As-Needed Budesonide-Formoterol versus Maintenance Budesonide in Mild Asthma. The New England journal of medicine.

Artículo seleccionado

O’Byrne PM, FitzGerald JM, Bateman ED, Barnes PJ, Zhong N, Keen C, et al. Inhaled Combined Budesonide-Formoterol as Needed in Mild Asthma. The New England journal of medicine. 2018;378(20):1865-76. Sygma 1 study (1)

Bateman ED, Reddel HK, O’Byrne PM, Barnes PJ, Zhong N, Keen C, et al. As-Needed Budesonide-Formoterol versus Maintenance Budesonide in Mild Asthma. The New England journal of medicine. 2018;378(20):1877-87. Sygma 2 study (2)

Revisor

Juan Luis García Rivero

Servicio de Neumología del Hospital de Laredo (Cantabria).

Tema: Uso de la combinación Budesonida/formoterol a demanda versus budesonida en monoterapia de mantenimiento en el tratamiento del asma persistente leve.

Palabras clave: Demanda, asma leve, Budesonida/formoterol, Terbutalina, control, exacerbaciones.

Resumen

El objetivo principal del tratamiento del asma es lograr y mantener el control de la enfermedad lo antes posible, además de prevenir las exacerbaciones y la obstrucción crónica al flujo aéreo y reducir al máximo su mortalidad. El tratamiento farmacológico debe ajustarse según el nivel de control teniendo en cuenta las opciones terapéuticas más efectivas, la seguridad y el coste de las distintas alternativas, y la satisfacción del paciente con el nivel de control alcanzado.

Comentario

Si tenemos en cuenta una de las características principales del asma, como es la variabilidad en la inflamación y los síntomas a lo largo del tiempo, y que esta variabilidad depende de múltiples factores, entenderemos que una alternativa de tratamiento, para los estadios iniciales de la enfermedad, sería el uso de tratamiento, tanto antiinflamatorio como broncodilatador, según el grado de inflamación o de síntomas del paciente a lo largo del año. Pongamos como ejemplo el caso de un paciente con asma persistente leve con alergia a polen. Lo más probable sea que el paciente muestre un empeoramiento de sus síntomas, así como un mayor riesgo de agudizaciones durante las épocas de mayores concentraciones de este alérgeno en particular. Sería, por tanto, lógico pensar que no necesitará el mismo tratamiento ni la misma dosis del mismo durante todo el año. Por tanto, un uso regular durante todo el año de la misma dosis de corticoide inhalado, conseguiría controlar al paciente durante la época de riesgo, pero por contra estaríamos sobretratándolo durante el resto del año. Lo mismo podemos entender, si la noxa es un virus o cambios en las concentraciones de PM2.5 u otros compuestos volátiles orgánicos en el medio ambiente.

Siguiendo estas hipótesis de trabajo, los autores de los estudios SYGMA, plantearon dos estudios de características similares:

• En SYGMA 1, 3.849 pacientes fueron aleatorizados a tres brazos de tratamiento:
  1. budesónida/formoterol (200/6 µg) a demanda
  2. terbutalina (0,5 mg) a demanda
  3. budesónida (200 µg) como terapia de mantenimiento dos veces al día más terbutalina (0.5 mg) a demanda (SABA).

El objetivo principal fue demostrar que budesónida/formoterol administrado a demanda es superior al tratamiento con terbutalina a demanda, medida por los registros electrónicos de las semanas con buen control del asma.

• En SYGMA 2, único con participación de centros españoles, 4.215 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con budesónida/formoterol (200/6 µg) a demanda, o al tratamiento con budesónida (200 µg), como tratamiento de mantenimiento dos veces al día junto con SABA a demanda.

El objetivo principal fue demostrar que budesónida/formoterol administrado a demanda, no es inferior a budesónida más SABA a demanda en reducir la tasa de exacerbaciones graves de asma.

El programa de ensayos SYGMA (SYmbicortGiven ‘as needed’ in MildAsthma) está compuesto por dos ensayos de Fase III, de 52 semanas, aleatorizados, doble ciego, multicéntricos, en grupos paralelos, con más de 8.000 pacientes de más de 12 años de edad con un diagnóstico de asma durante al menos seis meses, que reunían los criterios para recibir tratamiento con dosis bajas de mantenimiento de un corticosteroide inhalado (GCI). Se han publicado de forma simultanea ambos estudios en el mismo número de la revista NEJM.

SYGMA 1: frente a Terbutalina a demanda.

• Budesónida/formoterol usado a demanda proporcionó un control superior de los síntomas del asma frente al SABA utilizado a demanda, evaluado acorde con los registros electrónicos de las semanas con buen control del asma (34,4% frente 31,1%), como objetivo principal de eficacia (Figura 1).
• Budesónida/formoterol a demanda redujo en un 64% la tasa anual de exacerbaciones graves en comparación al tratamiento con SABA a demanda (0,07 frente 0,20).

SYGMA 1: frente a budesónida dos veces al día junto con SABA a demanda.

• Budesónida/formoterol a demanda no alcanzó la significación estadística para demostrar no inferioridad frente al tratamiento de mantenimiento con budesónida dos veces al día más SABA a demanda, medido por los registros de semanas con buen control de asma (34,4% frente a 44,4%). La tasa de exacerbaciones severas en el grupo tratado con budesónida/formoterol o el grupo tratado con budesónida de mantenimiento no difirió significativamente (0,07 frente 0,09).

SYGMA 2: frente a budesónida dos veces al día junto con SABA a demanda.

• Budesónida/formoterol a demanda no fue inferior al tratamiento con budesónida dos veces al día + SABA a demanda en la reducción del riesgo de exacerbaciones (0,11 frente 0,12). Adicionalmente, los pacientes tratados con budesónida/formoterol requirieron un 75% menos de dosis de GCI (Figura 2).
• El cambio en la puntuación ACQ-5 (cuestionario para la evaluación de control de síntomas) mostró una diferencia de 0,11 unidades a favor del tratamiento con budesónida dos veces al día + SABA a demanda.

Según las guías de práctica clínica actuales, en el manejo del asma en estadios iniciales, el uso de un SABA inhalado a demanda más de 2 veces a la semana para tratar los síntomas (sin contar cuando se utilice de forma preventiva antes del ejercicio), o el haber tenido exacerbaciones en el año previo o un FEV1 < 80 %, indica un control del asma inadecuado y requiere instaurar la terapia de mantenimiento. Tras los resultados del estudio SYGMA 1, donde budesonida/formoterol a demanda redujo en un 64% la tasa anual de exacerbaciones graves en comparación al tratamiento con SABA a demanda (0,07 frente 0,20), abre la puerta a la posibilidad de mantener el tratamiento a demanda, pero en vez de con un SABA, con un tratamiento de mantenimiento utilizado a demanda, como es la combinación budesonida/formoterol. Esta terapia, ha demostrado disminuir la tasa de exacerbaciones frente al SABA a demanda, y con resultados similares, en cuanto a exacerbaciones, a la budesonida como terapia de mantenimiento.

En el estudio SYGMA 2, frente a budesonida utilizado como terapia de mantenimiento, no hubo diferencias en cuanto a las exacerbaciones, lo cual muestra la seguridad como medida controladora, pero muestra inferioridad en cuanto a síntomas. Hay que tener en cuenta que, el GOLD standard del tratamiento en este grupo es el uso de corticoide a dosis bajas de manera mantenida. Este tratamiento ha demostrado en infinidad de estudios que consigue alcanzar y mantener el control en la mayoría de los pacientes con asma persistente leve, siempre y cuando la terapia sea administrada, es decir, con unos niveles de adherencia óptimos.  Si analizamos al grupo de tratamiento con la combinación budesonida/formoterol utilizado a demanda, parece claro que los pacientes van a presentar más síntomas que el uso de budesonida de manera mantenida, ya que es el hecho de presentar síntomas, lo que le lleva al paciente a utilizar la terapia a demanda. Esta es la clave de la diferencia entre los dos tratamientos. En uno (Budesonida), el objetivo es que el paciente apenas presente síntomas o exacerbaciones, y el otro (budesonida/formoterol) es, que cuando el paciente tenga síntomas, ya sea un día puntual o una época del año, utilice la medicación a demanda para minimizarlos o controlarlos, manteniendo el mismo efecto sobre las exacerbaciones que el tratamiento de diario.

Otro punto de suma importancia, que no podemos analizarlo en los ensayos clínicos, debido a su baja prevalencia, es la baja adherencia terapéutica a las terapias de mantenimiento con dispositivos inhalados. La tasa de adherencia a la medicación controladora en los ensayos SYGMA fue del 63-79%, mientras que la adherencia en la vida real es sustancialmente menor (entre un 29-46%) por lo que es previsible que en la práctica habitual los resultados de esta estrategia sean aún mejores frente a los mostrados en los ensayos clínicos. Tenemos que ser conscientes, que más de la mitad de los pacientes a los que se les prescribe una terapia de mantenimiento para el asma persistente leve, no van a adherirse correctamente a la terapia. Por contra, estos pacientes, lo que terminan es haciendo un sobreuso de las terapias de rescate con SABA, con el riesgo que esto supone, al no utilizar fármacos antiinflamatorios que ayuden a minimizar su impacto en la evolución de la enfermedad.

Los resultados de los estudios SYGMA, tendrán que valorarse detenidamente por parte de las guías de práctica clínica como alternativa al uso de SABA a demanda en el primer escalón, así como alternativa al corticoide en monoterapia como terapia de mantenimiento en el asma persistente leve, sobre todo en los pacientes con niveles subóptimos de adherencia terapéutica. Hacen falta estudios en vida real, que valoren el verdadero impacto de la baja adherencia terapéutica al corticoide inhalado en monoterapia en este escalón del tratamiento del asma, ya que los resultados de los ensayos clínicos, podrían estar minimizando este importante punto.

Figura 1.

Figura 2.

Bibliografía

1. O’Byrne PM, FitzGerald JM, Bateman ED, Barnes PJ, Zhong N, Keen C, et al. Inhaled Combined Budesonide-Formoterol as Needed in Mild Asthma. The New England journal of medicine. 2018;378(20):1865-76.
2. Bateman ED, Reddel HK, O’Byrne PM, Barnes PJ, Zhong N, Keen C, et al. As-Needed Budesonide-Formoterol versus Maintenance Budesonide in Mild Asthma. The New England journal of medicine. 2018;378(20):1877-87.