Long-term safety and efficacy of tezepelumab in people with severe, uncontrolled asthma (DESTINATION): a randomised, placebo-controlled extension study
Autores: Menzies-Gow A, Wechsler ME, Brightling CE, Korn S, Corren J, Israel E, Chupp G, Bednarczyk A, Ponnarambil S, Caveney S, Almqvist G, Gołąbek M, Simonsson L, Lawson K, Bowen K, Colice G; DESTINATION study investigators.
Referencia: Lancet Respir Med. 2023 May;11(5):425-438. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00492-1. Epub 2023 Jan 23. Erratum in: Lancet Respir Med. 2023 Mar;11(3):e25. PMID: 36702146.
Revisor: Francisco Javier Callejas González, MD, PhD. Servicio de Neumología. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete (CHUA).
Tema: Efecto de tezepelumab sobre el ahorro de corticoesteroides en asma dependiente de corticoides orales en adultos.
Palabras clave: Tezepelumab, asma grave, asma grave no controlada.
Resumen
Por todos es conocido que los productos biológicos se recomiendan como terapia complementaria en personas con asma grave no controlada (ref. 1). La aprobación de estos medicamentos generalmente se basa en estudios de seguridad y eficacia de 1 año, pero estas terapias habitualmente se usan por períodos muchos más largos. Así, los estudios de extensión a largo plazo para productos biológicos en el asma grave se realizan usualmente, pero, sin embargo, no tienen un grupo control de placebo (ref. 2-4).
Tezepelumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2λ) que se une específicamente a TSLP, evitando que interactúe con su receptor heterodimérico (ref. 5). En los estudios de fase 3 NAVIGATOR, fase 2b PATHWAY y SOURCE, tezepelumab redujo la tasa anualizada de exacerbaciones del asma (AAER) en comparación con el placebo en pacientes con asma grave no controlada, además de que también mejoró la función pulmonar, el control del asma y la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes en la población general (ref. 5-7).
El promotor plantea este estudio, DESTINATION, con tezepelumab con el objetivo principal de evaluar la seguridad y tolerabilidad a largo plazo de tezepelumab en adultos y adolescentes con asma grave no controlada, en comparación con placebo, durante 2 años de tratamiento (desde la semana 0 de los estudios originales hasta la semana 104 de DESTINATION) y con el objetivo secundario de evaluar el efecto a largo plazo de tezepelumab sobre las exacerbaciones del asma.
Para ello, DESTINATION es un estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de extensión a largo plazo que se realizó en 182 lugares, incluidos hospitales, clínicas, centros médicos, centros de ensayos clínicos y consultorios privados, de 18 países. Los participantes (de 12 a 80 años de edad) debían tener un buen cumplimiento del tratamiento en el estudio principal, NAVIGATOR o SOURCE. La asignación al azar se estratificó según el estudio original y todos los participantes se volvieron a asignar al azar (Figura 1).
Figura 1. Perfil de estudio para participantes inicialmente de NAVIGATOR (A) y SOURCE (B) (ref. 8)
Se indican los grupos de tratamiento para el conjunto de análisis primario (es decir, tezepelumab aleatorizado y placebo aleatorizado) y el conjunto de análisis de extensión a largo plazo de apoyo (es decir, solo tezepelumab, solo placebo y placebo y luego tezepelumab). *Ocho personas todavía estaban en el seguimiento de seguridad en el momento del bloqueo de la base de datos (cuatro en el grupo de tezepelumab solo, dos en el grupo de placebo solo y dos en el grupo de placebo y luego tezepelumab).
Aquellos que fueron aleatorizados previamente para recibir tezepelumab en cualquiera de los estudios principales continuaron el tratamiento con tezepelumab subcutáneo (210 mg cada 4 semanas); aquellos que fueron aleatorizados previamente para recibir placebo en cualquiera de los estudios principales fueron aleatorizados nuevamente 1:1 para recibir tezepelumab subcutáneo (210 mg cada 4 semanas) o placebo (cada 4 semanas), usando una lista de aleatorización preparada por un sistema computarizado. La duración total del tratamiento (incluidos los estudios originales) fue de 104 semanas para todos los grupos.
Los participantes, los investigadores y el personal del sitio eran ciegos a la asignación del tratamiento.
Los criterios de valoración primarios fueron la incidencia ajustada por exposición de eventos adversos y eventos adversos graves y el criterio de valoración secundario fue la tasa anualizada de exacerbaciones del asma. Estos se evaluaron desde la semana 0 de los estudios originales hasta la semana 104 de DESTINATION en todos los participantes que fueron aleatorizados y que recibieron, al menos, una dosis de tezepelumab o placebo en cualquiera de los estudios originales.
Los participantes fueron reclutados entre el 7 de enero de 2019 y el 15 de octubre de 2020.
Para las personas que inicialmente recibieron tezepelumab (n=528) en NAVIGATOR, la incidencia de eventos adversos durante 104 semanas fue de 49,62 (IC del 95 %: 45,16 a 54 ·39) por 100 años-paciente, en comparación con 62,66 (56,93 a 68,81) para los que recibieron placebo (n=531; diferencia -13,04, IC del 95 % -17,83 a -8,18) ). Para los eventos adversos graves, la incidencia fue de 7,85 (6,14 a 9,89) por 100 pacientes-año para las personas que inicialmente recibieron tezepelumab y de 12,45 (9,97 a 15,35) para las que recibieron placebo (diferencia −4·59, −7·69 a −1·65).
En SOURCE, la incidencia de eventos adversos fue de 47·15 (36·06 a 60·56) por 100 pacientes-año para los que inicialmente recibieron tezepelumab (n=74) y 69·97 (54·54 a 88·40) para los que recibieron placebo (n=76; diferencia −22·82, −34·77 a −10·01). Para los eventos adversos graves, la incidencia fue de 13,14 (7,65 a 21,04) por 100 pacientes-año para los que inicialmente recibieron tezepelumab y de 17,99 (10,66 a 28,44) para los que recibieron placebo (diferencia −4·85, −14·88 a 4·53). Tablas 1 y 2.
Tabla 1. Resumen de eventos adversos durante el tratamiento (ref. 8)
Tabla 2. Diferencias entre los grupos de tezepelumab y placebo para la incidencia de eventos adversos durante el tratamiento (ref. 8)
Por otra parte, tezepelumab redujo la tasa anualizada de exacerbaciones del asma durante 104 semanas en comparación con el placebo. En los participantes inicialmente de NAVIGATOR, el índice anualizado de tasas de exacerbación del asma durante 104 semanas fue de 0,42 (IC del 95 %: 0,35 a 0,51); en los inicialmente de SOURCE, la relación durante 104 semanas fue de 0,61 (0,38 a 0,96).
Estos resultados muestran que el tratamiento con tezepelumab fue bien tolerado durante un máximo de 2 años y, además, resultó en reducciones sostenidas y clínicamente significativas de las exacerbaciones del asma en personas con asma grave no controlada. Dichos hallazgos, además, son consistentes con estudios previos aleatorizados y controlados con placebo y muestran la seguridad a largo plazo y la eficacia sostenida de tezepelumab en personas con asma grave no controlada.
Comentario
Los resultados de este estudio en fase 3 confirma que tezepelumab es una terapia biológica muy segura a largo plazo y con unos efectos sostenidos en pacientes con asma grave no controlada, aunque todavía son necesarios más estudios que nos ayuden aún más, si cabe, a individualizar y focalizar el espectro de pacientes donde tezepelumab sea más beneficioso.
Bibliografía
- Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (2022 update). 2022. https:// ginasthma.org/wp-content/uploads/2022/07/GINA-Main-Report-2022-FINAL-22-07-01-WMS.pdf (accessed Sept 1, 2022).
- Sher LD, Wechsler ME, Rabe KF, et al. Dupilumab reduces oral corticosteroid use in patients with corticosteroid-dependent severe asthma: an analysis of the phase 3, open-label extension TRAVERSE trial. Chest 2022; 162: 46–55.
- Busse WW, Bleecker ER, FitzGerald JM, et al. Long-term safety and efficacy of benralizumab in patients with severe, uncontrolled asthma: 1-year results from the BORA phase 3 extension trial. Lancet Respir Med 2019; 7: 46–59.
- Khurana S, Brusselle GG, Bel EH, et al. Long-term safety and clinical benefit of mepolizumab in patients with the most severe eosinophilic asthma: the COSMEX study. Clin Ther 2019; 41: 2041–2056.e5.
- Corren J, Parnes JR, Wang L, et al. Tezepelumab in adults with uncontrolled asthma. N Engl J Med 2017; 377: 936–46.
- Menzies-Gow A, Corren J, Bourdin A, et al. Tezepelumab in adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma. N Engl J Med 2021; 384: 1800–09.
- Wechsler ME, Colice G, Griffiths JM, et al. SOURCE: a phase 3, multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group trial to evaluate the efficacy and safety of tezepelumab in reducing oral corticosteroid use in adults with oral corticosteroid dependent asthma. Respir Res 2020; 21: 264.
- Menzies-Gow A, Wechsler ME, Brightling CE, Korn S, Corren J, Israel E, Chupp G, Bednarczyk A, Ponnarambil S, Caveney S, Almqvist G, Gołąbek M, Simonsson L, Lawson K, Bowen K, Colice G; DESTINATION study investigators. Long-term safety and efficacy of tezepelumab in people with severe, uncontrolled asthma (DESTINATION): a randomised, placebo-controlled extension study. Lancet Respir Med. 2023 May;11(5):425-438. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00492-1. Epub 2023 Jan 23. Erratum in: Lancet Respir Med. 2023 Mar;11(3):e25. PMID: 36702146.
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