La opinión del experto
Dr. Fernando J. Sánchez-Toril López
Jefe Clinico. Servicio de Neumologia. Hospital Arnau de Vilanova (Valencia)
Artículo seleccionado
Real-World Effectiveness of Benralizumab in Severe Eosinophilic Asthma
Kavanagh JE, Hearn AP, Dhariwal J, D’Ancona G, Douiri A, Roxas C, et al. Chest. 2021;159(2):496-506
Palabras clave: benralizumab, asma grave eosinofílica, respuesta, estudio en vida real
La inflamación de tipo 2 en las vías respiratorias se caracteriza por la presencia de citocinas (IL-4, IL-5 e IL-13) que originalmente se reconocieron como producidas por células T colaboradoras tipo 2 (Th2). Estas citocinas también son producidas por células linfoides innatas (ILC2), que no expresan receptores de células B o T, en respuesta a agentes infecciosos y contaminantes y otros estímulos «no alérgicos».1 Dado que la IL-4 y la IL-5 generan la producción de IgE y eosinófilos, respectivamente, esta inflamación se caracteriza a menudo por eosinófilos y puede ir acompañada de atopia. En el asma de leve a moderada, la inflamación tipo 2 es común, y en general se resuelve rápidamente después del tratamiento con glucocorticoides. Sin embargo, en el contexto del asma grave, este fenotipo se caracteriza por evidencia persistente de inflamación activa de tipo 2 a pesar de la terapia de dosis altas con glucocorticoides inhalados.
Se ha comprobado que los pacientes con asma de inicio en la edad adulta y un recuento elevado de eosinófilos en sangre (≥ 300 células/μl) tienen un fenotipo distinto de asma grave con exacerbaciones frecuentes y mal pronóstico. La limitación persistente del flujo aéreo y la inflamación distal con atrapamiento aéreo son frecuentes en estos pacientes, al igual que las enfermedades de las vías respiratorias superiores, como la rinosinusitis crónica con poliposis nasal.2
El diagnóstico confirmado de asma grave y eosinofilia persistente (p. ej., eosinófilos en sangre ≥ 300 células/μl en ≥ 2 ocasiones), a pesar del tratamiento, es la característica fundamental del asma grave eosinofílica (AGE).3 De los pacientes que cumplen estos dos criterios, los que presentan exacerbaciones frecuentes o uso frecuente de CO tienen más probabilidades de beneficiarse del tratamiento dirigido y personalizado.
El benralizumab es un anticuerpo monoclonal antieosinófilos, humanizado y afucosilado (IgG1 kappa). Se une con gran afinidad y especificidad a la subunidad alfa del receptor de la interleucina humana 5 (IL-5Rα) y mediante la activación de las células NK induce la apoptosis del eosinófilo. Este mecanismo permite que el benralizumab produzca una supresión rápida y casi total de los eosinófilos en sangre y reduzca significativamente los eosinófilos en esputo.4
Ha demostrado eficacia en ensayos clínicos para reducir las tasas de exacerbaciones de asma4-5 y el uso de corticosteroides orales de mantenimiento.6
En el estudio que analizamos, los autores pretenden responder a la pregunta de cuál es la efectividad del benralizumab en la práctica clínica real y qué características basales se asocian a una respuesta al fármaco. Para ello, se analizaron los resultados en todos los pacientes con AGE que comenzaron tratamiento con benralizumab. En cada visita de seguimiento, se documentó el historial de exacerbaciones, la dosis de corticoides orales de mantenimiento (mOCS), la espirometría y las puntuaciones del Cuestionario de control del asma (ACQ6) y del Cuestionario de calidad de vida (mAQLQ). La respuesta al tratamiento se definió como una reducción de ≥ 50% de la tasa anual de exacerbaciones o de la dosis de mOCS después de 48 semanas de tratamiento. La superrespuesta se definió como cero exacerbaciones y no utilización de mOCS.
En el análisis se incluyó a 130 pacientes. Todos ellos estaban recibiendo tratamiento con GCI+LABA a dosis elevadas, mientras que un 57% requería tratamiento de mantenimiento con corticoides sistémicos. A las 48 semanas de tratamiento, se observó una reducción del 72,8% de la tasa anual de exacerbaciones (de 4,92 ±3,35 a 1,34 ±1,71, p < 0,001). Por otro lado, 57 pacientes (43,8%) no presentaron ninguna exacerbación. Se observaron mejorías paralelas en la función pulmonar (cambio en el FEV1 de 140 ml; p < 0,001), ACQ6 puntuación (de 2,90 ±1,39 a 2,15 ±1,41; p < 0,001) y puntuación mAQLQ (de 3,46 ±1,49 a 4,35 ±1,51; p < 0,001). Estas mejorías informadas por los pacientes superaron la diferencia mínima clínicamente significativa de 0,5 y se observaron ya 4 semanas después del inicio del tratamiento. Se suprimieron los recuentos de eosinófilos en sangre periférica, pero no se observaron cambios significativos en los niveles medios de FENO.
Esto se logró a pesar de una reducción significativa en el uso de corticoides sistémicos. En los que recibían mOCS (n = 74 [56,9%]), la dosis media diaria de prednisolona disminuyó de 10 mg (RQ = 5 a 20 mg) a 0 mg (RQ = de 0 a 5 mg; p < 0,001), y 38 de 74 pacientes (51,4%) pudieron interrumpir el tratamiento con mOCS.
A partir de estos resultados, se pudo concluir que 112 pacientes (86%) podían ser catalogados como respondedores (reducción de > 50% de exacerbaciones o de uso de mOCS después de 48 semanas de tratamiento) y 51 pacientes (39%) podían ser calificados como superespondedores (cero exacerbaciones y cero uso de mOCS); es decir, solo 18 pacientes (13,8%) no fueron respondedores.
Estos datos ratifican, por un lado, el papel central de la inflamación eosinofílica en la patogénesis e inmunopatología de la exacerbación del asma grave, y por el otro, por qué un fármaco como el benralizumab, que produce una supresión rápida, casi completa, de los eosinófilos circulantes y tisulares a través del mecanismo de citotoxicidad mediada por anticuerpos, se muestra tan eficaz en la reducción de las exacerbaciones.
Entre los no respondedores, predominaban las mujeres (83,3% vs 58,0%; P = 0,041), que presentaban una FENO basal media más baja, 29 ppb (RQ = 19-48 ppb) vs 48 ppb (IQR, 26-82 ppb) en el grupo de los respondedores (P = 0,048). Por el contrario, no se observaron diferencias significativas en las características demográficas o clínicas iniciales, las comorbilidades, la función pulmonar o las medidas de inflamación. Un tercio de los que no respondieron mostraban evidencia objetiva de infección bacteriana de las vías respiratorias inferiores crónica o repetida. Tomados en conjunto, estos resultados sugieren una activación adicional de vías que no son de tipo 2 que explicarían la ausencia de respuesta a la supresión de eosinófilos.
Aunque los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) siguen siendo el método de referencia (Gold standard) para que un medicamento sea aprobado por las autoridades sanitarias, factores tales como la heterogeneidad en la respuesta al fármaco en la vida real, la falta de adherencia a los tratamientos o el uso de estos tratamientos en pacientes diferentes de los que participaron en el proceso de investigación previo a la autorización limitan la generalización de resultados a partir de ECA. Por ello, aunque el programa de desarrollo clínico del benralizumab mostraba unos buenos resultados en cuanto a eficacia, la ratificación de estos buenos resultados en la vida real aporta un valor añadido y necesario. Este estudio, realizado en condiciones de vida real, ratifica los resultados de eficacia aportados por los estudios pivotales realizados durante el desarrollo clínico del fármaco. No obstante, existe un porcentaje de pacientes no respondedores que deberían ser objeto de futuras investigaciones.
Bibliografía
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