Suboptimal treatment response to anti-IL-5 monoclonal antibodies in severe eosinophilic asthmatics with airway autoimmune phenomena
Autores
Mukherjee M, Forero DF, Tran S, et al. Eur Respir J. 2020;56:2000117. https://doi.org/10.1183/13993003.00117-2020.
Revisora
Dra. Maria Climent Gregori
Servicio de Neumología. Hospital Universitario Doctor Peset. Valencia.
Palabras clave: anticuerpos monoclonales anti IL-5, asma grave eosinofílica, fenómeno autoinmune en las vías respiratorias
Resumen
Los anticuerpos monoclonales (mAbs) anti-IL5 son un tratamiento dirigido a pacientes con asma grave eosinofílica. Se ha demostrado su eficacia en diversos ensayos clínicos al conseguir una reducción de las exacerbaciones y una mejora del control y calidad de vida de estos pacientes. Sin embargo, hay asmáticos que a pesar de cumplir con los criterios de indicación de un anticuerpo anti-IL5 presentan una respuesta incompleta al tratamiento.
El objetivo del estudio fue observar la respuesta a dos anticuerpos anti-IL5 (mepolizumab y reslizumab) en la práctica clínica habitual y evaluar los posibles predictores de respuesta subóptima.
Se incluyó a 250 pacientes con asma de moderada a grave de tipo eosinofílico de 4 centros canadienses. La respuesta subóptima se determinó por la falta de reducción de los corticoides de mantenimiento, la puntuación de síntomas con el cuestionario ACQ, las exacerbaciones y la persistencia de eosinofilia en esputo o sangre. El empeoramiento de los respondedores subóptimos se definió por una pérdida de la función pulmonar del 25%, el aumento de corticoides o el aumento del ACQ. Se evaluó un subconjunto de no respondedores mediante mediadores inflamatorios, autoanticuerpos, activación del complemento y deposición de inmunocomplejos en muestras de esputo.
Los resultados fueron que un 42,8% tenían una respuesta subóptima al tratamiento. Un 13,6% presentó un empeoramiento, la mayoría de ellos (79%) asmáticos corticodependientes. Los predictores más fuertes asociados a esta respuesta subóptima fueron: la necesidad diaria de corticoides, tener un asma de inicio tardío o patología sinusal y la presencia de inmunoglobulina G antiperoxidasa de eosinófilos (IgG anti-EPX) en el esputo. Los que empeoraron con el tratamiento presentaron un aumento del marcador de activación del complemento C3c y del depósito de IgG unida a C1q/unida a IL5 en el esputo, lo que sugiere una patología subyacente mediada por autoinmunidad.
Comentario
Este estudio se plantea por qué no hay una mayor respuesta al tratamiento anti-IL5. Por este motivo, a diferencia de otros estudios, es el primero que aporta información detallada de la respuesta clínica a los mAbs anti-IL5 y sobre cuáles pueden ser los predictores de una respuesta subóptima al tratamiento.
Los investigadores proponen varias hipótesis como determinantes de una repuesta menor al tratamiento:
- Selección de pacientes basada en la eosinofilia sanguínea.
Los eosinófilos en sangre tras tratamiento estaban elevados en el 8% de respondedores subóptimos, en contraste con el 76% que presentaron eosinofilia ⩾ 3% en esputo, eosinofilia en las vías respiratorias no suprimida.
- Infradosificación: no hay datos farmacocinéticos para apoyar esta hipótesis.
- Que la IL5 no sea la citoquina dominante que conduzca a la eosinofilia.
No apoyan esta hipótesis. Ninguna de las otras citocinas fue predictora de una respuesta subóptima, excepto la GM-CSF. Además, hay un aumento de IL5 en esputo en los respondedores subóptimos, lo que indica mala neutralización del antígeno diana y perpetuación de la inflamación eosinofílica.
- Mecanismos autoinmunes de las vías respiratorias.
Los pacientes con respuesta subóptima tenían niveles altos de IgG anti-EPX en el esputo. Una correlación positiva entre los niveles de EPX e IgG anti-EPX sugería una respuesta autoinmune subyacente que mantiene la actividad eosinofílica a pesar del tratamiento. Los autoanticuerpos pueden unirse al complemento C1q formando inmunocomplejos y activar la vía del complemento o aumentar la inflamación con el reclutamiento de células inmunes. El aumento de IgG, C3c y C1-q / IgG anti-EPX, junto con C1q-IgG / IL5-IgG indican claramente una patología mediada por autoinmunidad.
Entre las limitaciones del estudio se cuentan la falta de datos en un tercio de pacientes, sobre todo de la citología del esputo, y el reducido número de pacientes tratados con reslizumab. Por este motivo, el estudio no realizó comparaciones de eficacia clínica entre ambos monoclonales.
En resumen, el estudio objetivó una respuesta subóptima en un número significativo de pacientes con asma grave eosinofílica tratados con biológicos anti IL5. Los autores describen un mecanismo autoinmune en las vías respiratorias que puede disminuir la eficacia del tratamiento con anti IL5, así como empeorar la sintomatología del asma a través de la activación del complemento mediada por inmunocomplejos. Concluyen que debemos tener en cuenta este mecanismo autoinmune producido en las vías respiratorias, sobre todo en aquellos corticodependientes con asma de inicio tardío y patología sinusal, ya que probablemente tengan una mayor carga de IL-5 en sus vías respiratorias, por lo que no se considera útil la monitorización mediante eosinófilos en sangre para la identificación de estos pacientes.
