Reflexiones sobre las normativas SEPAR y ERS/ATS sobre asma grave

Opinión del experto

Luis Pérez de Llano

Servicio de Neumología del Hospital Universitario Lucus Augusti (HULA) de Lugo.

Definición

El consenso ATS/ERS define el asma grave en adultos como aquella que precisa para su control una alta dosis de corticoides inhalados además de un LABA, antagonista de leucotrienos o teofilina, o que necesita corticoides sistémicos durante más de la mitad del año precedente, o que a pesar de estos tratamientos permanece “no controlada”. El asma no controlada se define como la ausencia de control sintomático (ACT < 20 o ACQ > 1,5), dos o más exacerbaciones graves en el año previo, o una exacerbación que haya precisado ingreso, o evidencia de obstrucción bronquial permanente (FEV1 < 80%).

Por lo tanto, según esta definición, un paciente con asma grave puede estar o no estar bien controlado. La definición de SEPAR se remite a la de ATS/ERS.

A mi juicio, esta definición adolece de ciertas incongruencias y de algunos puntos discutibles. Es incongruente remarcar que un paciente es grave por precisar corticoides orales más del 50% del tiempo, ya que esa situación está implícita en el hecho de necesitar una combinación a dosis altas. A ningún médico en su sano juicio se le ocurriría tratar a un asmático con esteroides sistémicos sin ofrecerle al mismo tiempo una adecuada medicación inhalada. Por lo tanto, sobra.

Es discutible que un paciente que esté bien controlado con una combinación de corticoide inhalado y LABA a dosis altas sea un paciente grave. Es razonable considerar que un enfermo está grave cuando su dolencia impide o dificulta su normal actividad o cuando su vida corre peligro. También podría considerarse grave una situación clínica que precise medicaciones potencialmente tóxicas o con graves efectos adversos (por ejemplo, el caso de un asmático que necesita corticoides orales para estar controlado). Ninguno de estos supuestos se da en el caso de un asmático bien controlado con una medicación inhalada. En consecuencia, en mi opinión se debería considerar asma grave aquella que no puede ser controlada con una combinación a dosis altas.

Por último, es discutible si una obstrucción leve, en un paciente que no tiene síntomas o exacerbaciones, es un marcador de “mal control” del asma. Lo sería si ello determinase un riesgo futuro: exacerbaciones o pérdida de función pulmonar más allá de lo que fisiológicamente cabría esperar. Este es un punto que todavía no está bien aclarado.

El concepto de asma grave debe ser puesto en el contexto de otro más amplio: “asma difícil de tratar”. Según el consenso SEPAR, este término se utiliza para referirse a los “pacientes con dificultad para alcanzar el control, como consecuencia de una pobre adherencia, técnica inhalatoria inadecuada, exposición alergénica o a desencadenantes y comorbilidades asociadas”. Es decir, el término de “asma grave” haría referencia a una propiedad intrínseca de la enfermedad (intensidad de la inflamación, tipo de inflamación, sensibilidad o insensibilidad a la acción de fármacos…), mientras que la expresión “asma difícil de tratar” apuntaría a factores extrínsecos a la propia asma. Esta separación comporta problemas, en especial en lo relativo a las comorbilidades. Se supone que debemos identificar y tratar las comorbilidades en todos los casos de “asma difícil de tratar”, y sólo después de ello podemos hablar de “asma grave”, pero en muchas ocasiones es imposible eliminar totalmente su influencia (por ejemplo, en casos de poliposis, obesidad, depresión…). Es decir, sufrir una poliposis nasal sintomática no debe excluir la posibilidad de padecer un asma grave (de hecho, esto es así en muchas ocasiones). El consenso ATS/ERS dice que asma grave es una definición que incluye a pacientes “with refractory asthma and those in whom treatment of comorbidities remains incomplete”. Esto es un poco confuso, porque no está claro qué quiere decir “tratamiento incompleto de las comorbilidades”. Parece sensato asumir que un asma puede ser grave siempre que el problema fundamental no sea una comorbilidad, considerando que en muchas ocasiones no es sencillo saber cuándo una enfermedad concomitante es responsable de los síntomas del paciente.

Evaluación del paciente con asma grave

Ambos consensos coinciden en unos supuestos razonables: asegurar el diagnóstico, identificar y tratar las comorbilidades y valorar (y, en su caso, optimizar) el cumplimiento terapéutico. Ninguno de estos objetivos es sencillo, y tampoco es objeto de esta revisión exponer las limitaciones clínicas que dificultan llevarlos a cabo.

También hay coincidencia en la necesidad de precisar el fenotipo de asma grave en cada caso individual. El consenso SEPAR y el de ATS/ERS diferencian asma alérgica de grave, asma eosinofílica grave de inicio tardío, asma neutrofílica de inicio en la edad adulta y asma no atópica asociada con la obesidad. Incluir a un paciente en uno de estos fenotipos permite inferir un comportamiento en el futuro y, sobre todo, establecer pautas terapéuticas precisas. Sin embargo, existe cierta controversia acerca de cómo deben establecerse estos fenotipos, si basándose en características clínicas/fisiológicas o en biomarcadores que, mejor o peor, reflejen la inflamación subyacente. El primer planteamiento implica problemas, y podemos poner un ejemplo para ilustrarlo. Consultamos a dos varones de 46 años con asma grave, eosinofilia periférica, inicio de los síntomas en la edad adulta, obstrucción bronquial y poliposis nasosinusal. Uno de ellos tiene prick positivo para ácaros y el otro no. Uno “tendría el derecho” a intentar un tratamiento con omalizumab y el otro no. Es evidente que la fisiopatología de estos dos asmáticos debe ser muy similar, que tener un prick positivo o no debe ser algo incidental, pero cada uno estaría englobado en un fenotipo diferente.

En mi opinión, es más adecuado establecer fenotipos en base a biomarcadores que puedan indicar qué tipo de inflamación subyace en cada paciente. Pero esto también tiene limitaciones, ya que el método de referencia para identificar inflamación –el esputo inducido– no está bien estandarizado y es de difícil realización. Además, el patrón inflamatorio (Th2 o no Th2) puede variar a lo largo del tiempo en un mismo individuo, de forma espontánea o como consecuencia del tratamiento. Quizás en un futuro próximo podamos contar con biomarcadores fiables y estables que permitan anticipar qué tratamiento específico (especialmente fármacos monoclonales) será más adecuado para cada asmático grave. El consenso ATS/ERS dice de forma explícita que el manejo de pacientes con asma grave puede mejorar si se hace en base a los resultados del recuento celular en esputo, siempre que este se haga en centros expertos.

Un caso particular es el del asmático fumador, ya que en este caso se planteará el diagnóstico posible de ACOS (síndrome overlap asma/EPOC). En ninguno de los dos consensos se hace una referencia explícita a este proceso, a pesar de que se haya descrito en algunas series (no en todas) que el ACOS es más grave (al menos en cuanto a síntomas o exacerbaciones) que cualquiera de los procesos que lo componen por separado. Según la Guía Española para el Manejo del Asma, el diagnóstico de asma, en un paciente con obstrucción “fija” de la vía aérea (después de hacer el test broncodilatador) se inicia con una sospecha basada en la historia clínica. La GEMA menciona: inicio de los síntomas antes de los 40 años, diagnóstico previo de asma, antecedentes familiares de asma, variabilidad de los síntomas, síntomas nocturnos, intolerancia a los AINEs y rinosinusitis poliposa. Es evidente que no todos estos datos pueden tener el mismo valor diagnóstico. Un paciente con EPOC puede presentar, al igual que un asmático, variabilidad de los síntomas e incluso clínica nocturna. Sin embargo, la intolerancia a los AINEs y la rinosinusitis poliposa deberían ser más específicos de asma, aunque probablemente infrecuentes en los pacientes con ACOS. El diagnóstico previo de asma, sobre todo si este ha ocurrido en la infancia, podría tener más valor discriminativo. En cualquier caso, habría que validar qué síntomas identifican mejor a los pacientes con ACOS, lo que no es sencillo, ya que para ello habría que prescindir de la definición clínica del síndrome y partir de parámetros de inflamación o biomarcadores para señalarlos, algo que por el momento no está bien establecido. El diagnóstico de EPOC puede ser relativamente fácil si se demuestra una obstrucción persistente (después de una prueba broncodilatadora y de un ensayo con corticoides orales) en un paciente que ha fumado de forma significativa. La dificultad reside en saber cuáles de estos pacientes además tienen asma. Para ello, la GEMA apunta que debe existir alguno de los síntomas sugestivos de asma y, además, o un test broncodilatador positivo, o un test de hiperrespuesta bronquial positivo o biomarcadores de respuesta inflamatoria Th2 (eosinofilia periférica, en esputo, o FENO > 50 ppb). En realidad, el diagrama de flujo debería ser diferente, ya que una eosinofilia periférica significativa haría innecesario realizar un test de metacolina. Por ello, todas las pruebas deberían partir del mismo lugar, ser ramas que salgan del tronco del FEV1/FVC < 70%. Por otra parte, cabe dentro de lo posible que, siguiendo este algoritmo, pacientes con EPOC y, por ejemplo, síntomas nocturnos, que además tengan un test broncodilatador positivo (hecho muy frecuente en esta patología), queden falsamente catalogados como ACOS. Sin embargo, parece sensato inclinar la balanza hacia los falsos positivos y no hacia los falsos negativos, ya que así puede evitarse que pacientes que podrían beneficiarse del tratamiento con esteroides dejen de recibirlo.

Establecimiento de objetivos

Este apartado, fundamental en el momento de plantear un tratamiento en un paciente con asma grave, no es contemplado específicamente por ninguno de los dos consensos. La meta debe ser, idealmente, lograr un adecuado control del asma: evitar síntomas y exacerbaciones y revertir la obstrucción bronquial. Estos objetivos no siempre son factibles y, en algunos casos, empecinarse en alcanzarlos puede llevar a una ineficaz sobremedicación del paciente. Por ejemplo, un asmático grave con obesidad mórbida rara vez podrá estar asintomático por bien controlada que esté su asma, mientras que otro insensible a los corticoides no deberá, en buena lógica, recibir esta medicación de forma habitual.

El consenso SEPAR plantea realizar, al menos, una prueba con corticoides orales en pacientes con asma grave. Esta prueba posibilita conocer cuán sensible es un asmático al tratamiento esteroideo y, además, averiguar en qué medida su asma es potencialmente reversible. Si un asmático, después de hacer 2-3 semanas de tratamiento con 30 mg de prednisona, no muestra una mejoría funcional significativa ni tampoco una disminución de los síntomas, podría ser calificado como insensible a los corticoides. Ello tiene, además, otras connotaciones: habrá que descartar otros procesos obstructivos bronquiales (EPOC, bronquiolitis, bronquiectasias, asma de predominio neutrofílico) y será muy complicado lograr un control completo con cualquier otra medicación (incluidos los monoclonales). Esta prueba ayuda a plantear objetivos factibles para cada paciente, especialmente en lo referente a la función pulmonar. Si se logra una normalización del FEV1, sabremos que la obstrucción es potencialmente reversible, aunque no se ha demostrado aún –y sería un interesante objeto de estudio– que una respuesta al tratamiento con corticoides orales prediga mejoría funcional con dosis más altas de corticoide inhalado o con broncodilatadores alternativos (como los LAMA).

Podríamos clasificar los problemas clínicos de los pacientes en tres apartados: síntomas, exacerbaciones y obstrucción bronquial. Cada asmático grave puede presentar uno o varios de estos problemas clínicos, y el enfoque terapéutico será diferente según el caso. Por ejemplo, si un paciente no tiene exacerbaciones, pero presenta obstrucción bronquial y síntomas, parece acertado hacer hincapié en mejorar la función pulmonar. Un estudio que analice cuáles son los problemas clínicos en los pacientes con asma grave tendría gran interés para conocer la utilidad potencial de nuevos tratamientos que ahora mismo están en desarrollo.

Tratamiento

El consenso SEPAR nombra los tratamientos que podrían ayudar en el control de los pacientes con asma grave. Concede mayor o menor utilidad a los anticolinérgicos, macrólidos, antileucotrienos, omalizumab, termoplastia, teofilina. Menciona que la administración de vitamina D no se ha mostrado eficaz hasta la fecha. Otras terapias, como los monoclonales antiIL5, anti IL4/13 o antiIL17, sólo se enuncian, ya que están en fase de desarrollo. La exposición del consenso ATS/ERS es muy parecida, aunque asegura que los antileucotrienos aportan poco a pacientes con asma no controlada con una combinación corticoide inhalado/LABA. También desaconseja el tratamiento con metotrexato, macrólidos, y limita la indicación de termoplastia a trabajos de investigación.

Lo cierto es que ninguno de los dos consensos proporciona una pauta de actuación que pueda ser llevada a la práctica por un médico que atienda asmáticos graves. Es verdad que hay poca evidencia sobre algunos tratamientos, pero no lo es menos que, utilizando el sentido común y teniendo en mente los posibles efectos adversos, debemos tratar de hacer lo posible por mejorar la condición de asmáticos que, en muchas ocasiones, tienen graves limitaciones para llevar a cabo una vida normal. Y esto puede significar, en ocasiones, ir más allá de lo plenamente establecido. Pongamos algún ejemplo:

-Un paciente de 45 años con asma grave, eosinofilia periférica, obstrucción bronquial y pruebas cutáneas negativas no está bien controlado, continúa con síntomas y exacerbaciones graves a pesar de recibir un tratamiento con dosis máxima de una combinación. Los corticoides orales revierten la obstrucción y mejoran los síntomas pero, evidentemente, no pueden ser mantenidos a largo plazo. ¿Debemos conformarnos, en esta situación, con aceptar que, por el momento, no es posible ofrecerle otro tratamiento por falta de evidencia? ¿Acaso no merece la pena intentar un tratamiento con omalizumab o añadir tiotropio? No parece que ello pueda suponer un grave riesgo para el paciente, y siempre se podría reevaluar su eficacia al cabo de unos meses. Quizás la única limitación sea de índole económica, pero es algo que debería pesar menos que la posibilidad de mejorar la calidad de vida de alguien que la tiene muy limitada.

-Una paciente de 53 años, con asma grave, sin eosinofilia periférica, obstrucción bronquial, FENO bajo y pruebas cutáneas negativas, no está bien controlada, continúa con síntomas y exacerbaciones graves a pesar de recibir un tratamiento con dosis máxima de una combinación. Los corticoides orales no revierten la obstrucción de forma significativa. Parece sensato probar con otro broncodilatador y, si esto no fuera suficiente, con un macrólido, especialmente si las exacerbaciones fueran de naturaleza infecciosa. Además, se podría tener en cuenta que alguno de los nuevos broncodilatadores β-agonistas (como el indacaterol) ha mostrado más potencia broncodilatadora en pacientes con EPOC que los clásicos formoterol y salmeterol. Es cierto que no han sido probados en asmáticos, pero si funcionan en otro proceso obstructivo, deberían hacerlo en el asma, la enfermedad en que la broncodilatación se ha mostrado más eficiente.

Otra alternativa para estos pacientes sería incluirlos en ensayos clínicos con fármacos monoclonales que están en desarrollo, por eso es tan importante que los asmáticos graves sean atendidos en unidades capacitadas para ello.

Conclusión

En mi opinión, la definición de asma grave debería ser más precisa e incluir únicamente a aquellos pacientes que no están bien controlados con una combinación de corticoide inhalado a dosis altas y un β-agonista de acción larga. También creo que debe hacerse un esfuerzo en la clasificación de estos pacientes de acuerdo con su patrón inflamatorio y fijar objetivos realistas del tratamiento para cada caso concreto. En lugar de limitar el tratamiento a los fármacos que han mostrado una evidencia científica sólida, deberían probarse otros cuya eficacia parece plausible en este contexto.

Bibliografía

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