Genetic and observational evidence supports a causal role of sex hormones on the development of asthma.
Artículo seleccionado:
Arathimos R, Granell R, Haycock P, Richmond RC, Yarmolinsky J, Relton CL, Tilling K.
Thorax, 2019; 74:633–642. doi:10.1136/thoraxjnl-2018-212207.
Revisor:
Dr. Francisco Javier Callejas González
Servicio de Neumología. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete (CHUA).
Tema: La evidencia genética y observacional apoya el papel causal de las hormonas sexuales en el desarrollo del asma.
Palabras clave: Genética, hormonas sexuales, asma
Resumen
Durante los últimos años se ha observado que la prevalencia del asma en varones es mayor en la infancia, mientras que en las mujeres es mayor en la adolescencia y la edad adulta. La edad en que se produce este cambio no se ha determinado con precisión, y existen investigaciones contradictorias sobre si la pubertad está asociada con el cambio en la prevalencia. Se ha sugerido que la causa del cambio es multifactorial, aunque parece que las hormonas sexuales desempeñan un papel en este cambio debido a que la pubertad coincide con las fluctuaciones en los niveles de las hormonas sexuales circulantes. La hipotética implicación de las hormonas sexuales en el asma se ve respaldada por el deterioro agudo del asma observado durante el ciclo menstrual (coincidiendo con niveles elevados de hormonas sexuales), así como por el conocido dimorfismo de género del sistema inmunológico (las mujeres generalmente tienen respuestas inmunitarias innatas y adaptativas más fuertes que los hombres en la edad adulta) y por la gran diferencia en la prevalencia de trastornos autoinmunes, en que más del 75% de los casos son mujeres.
En modelos animales, se ha indicado que la testosterona es inmunosupresora, mientras que el estrógeno es potencialmente proinflamatorio. La globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) es una glicoproteína y el principal transportador y regulador de los andrógenos y los estrógenos, y además puede tener efectos directos propios independientemente de las hormonas sexuales que regula. La variación en los niveles de SHBG se ha asociado previamente con el riesgo de cáncer y diabetes tipo 2, y existe la posibilidad de que los efectos de las hormonas sexuales se puedan utilizar terapéuticamente en el contexto del asma.
A menudo, los estudios epidemiológicos observacionales están sujetos a confusión y causación inversa. La asignación al azar mendeliana (MR) es un método de inferencia causal que utiliza variantes genéticas de la línea germinal, generalmente polimorfismos de nucleótido único (SNP), como variables instrumentales (IV).
De acuerdo con la ley de Mendel de la distribución independiente, las variantes genéticas se distribuyen de manera independiente y aleatoria con respecto a otras variantes genéticas que no están en desequilibrio. La asignación aleatoria de variantes genéticas garantiza que cualquier asociación observada entre las IV y el resultado de la enfermedad se explique más probablemente por un efecto causal imparcial de la exposición en el resultado, dado un conjunto de supuestos previos, lo que se debe a que el diseño del estudio de MR es análogo a un estudio aleatorio de ensayo controlado con variantes genéticas que asigna al azar a individuos a una mayor o menor exposición de por vida al rasgo de interés.
En este estudio, los autores intentan probar la hipótesis de que las hormonas sexuales circulantes tienen un efecto en el desarrollo del asma y, para ello, combinan la evidencia observacional utilizando datos longitudinales de las hormonas sexuales –la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), la testosterona total y biodisponible– y el asma en un subgrupo de varones (n = 512) de la cohorte del Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC), con la evidencia genética de SHBG y asma mediante un metanálisis de dos muestras de resultados de RM en dos grandes conjuntos de datos, el Trans-National Asthma Genetics Consortium (TAGC) genome-wide association studies (GWAS) of asthma y el UK Biobank, con más de 460.000 individuos combinados.
Este estudio tiene las fortalezas principales de que se basa en una sólida justificación biológica con una hipótesis que se ha revisado exhaustivamente, una hipótesis basada en una observación establecida de discordancia sexual en la prevalencia del asma, corroborada previamente en ALSPAC y que en los análisis realizados se combinan la evidencia observacional con la evidencia genética de la RM, utilizando un enfoque de triangulación, y múltiples enfoques complementarios y conjuntos de datos, lo que fortalece las conclusiones.
Por el contrario, una limitación importante de los análisis genéticos es que un enfoque basado en RM de dos muestras estima los efectos promedio de la vida de una exposición en el resultado de una enfermedad, pero no distingue entre los cambios existentes en la magnitud de ese efecto durante diferentes períodos críticos del ciclo vital, lo que significa que las estimaciones del efecto general pueden no ser representativas de los efectos reales en todas las edades, si la exposición solamente afecta al resultado en ciertos períodos críticos del curso de la vida. En este caso, no fue posible determinar si la SHBG es causal al «cambio de adolescente» observada en la prevalencia del asma o si la disminución del riesgo es un efecto no relacionado de la vida temprana o posterior de la SHBG en el asma.
Figura 1. Diagrama de flujo de los análisis de aleatorización mendeliana (RM) realizados. GWAS, genome-wide association studies; SHBG, sex hormonebinding globulin; SNP, single nucleotide polymorphism; TAGC, Trans-National Asthma Genetic Consortium.
Comentario
Con un diseño muy elaborado y un estudio estadístico muy completo, los autores concluyeron que este estudio muestra la primera evidencia de que el aumento de SHBG circulante se asocia causalmente con una disminución del riesgo de asma, con efectos más fuertes en las mujeres. Aunque los hallazgos del análisis epidemiológico observacional indicaron poca evidencia de un efecto de SHBG en el asma y sólo evidencia débil de un efecto protector del aumento de testosterona en el asma en la submuestra de hombres, el enfoque epidemiológico genético indicó alguna evidencia de un efecto protector del aumento de SHBG en asma.
Por ello, estos hallazgos de múltiples conjuntos de datos independientes están en la misma línea que las hipótesis anteriores, que sugieren que las hormonas sexuales fluctuantes, particularmente durante la pubertad, pueden fomentar el desarrollo de asma en las mujeres, y de que estas asociaciones sugestivas pueden proporcionar una idea de los mecanismos biológicos detrás de la discordancia sexual observada con el asma, así como la patología general del asma. Se desconoce si los efectos de las hormonas sexuales son significativos, ya que los posibles objetivos de intervención son desconocidos y, por tanto, se necesitan más trabajos para demostrar los efectos de la SHBG en el asma.
Bibliografía
- Arathimos R, Granell R, Haycock P, Richmond RC, Yarmolinsky J, Relton CL, Tilling K. Genetic and observational evidence supports a causal role of sex hormones on the development of asthma. Thorax. 2019;74:633-642. doi:10.1136/thoraxjnl-2018-212207.
