Downregulation of otulin induces inflammasome activation in neutrophilic asthma

Revisora: Dra.  Ebymar Arismendi. Servicio de Neumología, Hospital Clínic de Barcelona

Autores: Quang Luu Quoc, YeJi Kim, Gunwoo Park, Youngwoo Choi, Yong Hwan Park, Hae-Sim Park.

Referencia: Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2024; doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2024.03.021.

Palabras clave: Macrófagos, neutrófilos, otulina, asma grave, terapia

Resumen:

El asma neutrofílica (AN) es un fenotipo de asma grave asociado a corticorresistencia y sobreproducción de interleuquina (IL)-1β; sin embargo, el mecanismo fisiopatológico sigue siendo incierto. Además, la disfunción de la vía de señalización del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), un regulador de la producción de IL-1β, está asociada con la deficiencia de OTU deubiquitinasa, específicamente del enlace lineal (otulina), en pacientes con enfermedades autoinmunes.

Los autores de este estudio plantearon que la reducción de otulina en macrófagos (Mφ) podría desencadenar la activación de Mφ a través de la vía de señalización del inflamasoma NLRP3, que pertenece a la familia de los receptores del dominio de unión a nucleótidos y oligomerización (NOD), con repeticiones ricas en leucina (LRR) y proteína que contiene el dominio terminal 3 de pirina (PYD), de allí sus siglas NLRP3.

Se evaluaron las expresiones de otulina en monocitos de sangre periférica de pacientes con AN y en Mφ alveolares de ratones con AN. Adicionalmente, se evaluaron las consecuencias funcionales de la deficiencia de otulina en Mφ derivados de médula ósea (BMDMs). Los efectos de inhibir la quinasa de interacción con el receptor de proteínas (RIPK)-1 y RIPK-3 en neutrófilos y células linfoides innatas del grupo 3 (ILC3) fueron evaluados in vitro e in vivo. En definitiva, se evaluaron 7 controles sanos, 16 pacientes con asma neutrofílica y 18 pacientes con asma eosinofílica, además de ratones con AN y controles.

Al comparar los monocitos, se observó una disminución significativa de otulina en los componentes intracelulares de pacientes con AN en comparación con controles sanos (p=0.005). Además, los Mφ alveolares aislados de ratones con AN tuvieron una expresión más baja de otulina comparada con la de los ratones control. Se observó una producción espontánea de IL-1β dependiente del inflamasoma NLRP3 al inhibir la otulina. Los neutrófilos infiltrados y las ILC3 se redujeron significativamente mediante el tratamiento combinado de inhibidores de RIPK-1 y RIPK-3 al bloquear la liberación de IL-1β en AN.

Estos hallazgos sugieren que la sobreproducción de IL-1β causada por una deficiencia de otulina, podría ser una diana diagnóstica y terapéutica prometedora para AN.

El presente estudio contribuye con la creciente evidencia sobre el papel de IL-1β en la patogénesis de la inflamación de las vías respiratorias neutrofílicas y la resistencia a los corticoides en AN. Los resultados in vivo y ex vivo mostraron que la deficiencia de otulina inducía la producción de IL-1β en presencia de LPS de una manera dependiente del inflamasoma NLRP3, lo cual estaba relacionado con las vías de RIPK-1 y RIPK-3. Además, el impacto de IL-1β en la resistencia a los corticoides por la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs) resalta la necesidad de opciones terapéuticas novedosas para superar la resistencia a los corticoides en AN.

Figura 1. Resumen gráfico del estudio.

El estudio tiene algunas limitaciones. Las principales fueron, primero el tamaño de la muestra que fue limitado tanto en los experimentos in vitro como in vivo. Segundo, el papel específico y la contribución de la otulina en la patogénesis del AN y la resistencia a corticoides no están del todo esclarecidos requiriendo profundizar en su investigación. Tercero, el estudio se centró en el papel de la IL-1β y su asociación con la otulina en AN. Sin embargo, el AN es una enfermedad compleja y multifactorial influenciada por varios factores genéticos, ambientales e inmunológicos. Explorar la interacción entre IL-1β y otras citocinas, así como la respuesta inmune más amplia en AN, proporcionaría una comprensión más completa de los mecanismos subyacentes. A pesar de estas limitaciones, este estudio proporciona información sobre el papel de la otulina y IL-1β en AN.

En conclusión, los resultados de este estudio sugieren una asociación entre la otulina y la IL-1β. Esta investigación sugiere el potencial papel de la otulina como biomarcador y proporciona una base para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a la IL-1β en pacientes con AN y resistencia a los corticoides.

Mensajes claves:

• La otulina, una enzima deubiquitinasa, se encuentra disminuida en AN, lo que conlleva a un aumento en la producción de IL-1β a través de la activación del inflamasoma NLRP3.
• La IL-1β juega un papel clave en promover la inflamación neutrofílica de la vía aérea a través de la activación de neutrófilos y ILC3, con la consecuente resistencia a corticoides.
• La otulina puede servir como un potencial biomarcador para predecir la respuesta al tratamiento biológico con IL-1β.
• Las trampas extracelulares de neutrófilos (NETs) inducen la disminución de otulina en células A549, facilitando así la liberación de IL-1β de células A549 en respuesta a monocitos activados.
• La deficiencia de otulina induce una sobreproducción de IL-1β en Mφ, empeorando la inflamación de la vía aérea y la resistencia a corticoides en pacientes con AN, lo cual sugiere que la otulina podría ser un biomarcador potencial para predecir el tratamiento biológico con IL-1β en pacientes con asma neutrofílica.

Referencias:

1. Pham DL, Ban GY, Kim SH, Kim SH, Ye YM, Chwae YJ, et al. Neutrophil autophagy and extracellular DNA traps contribute to airway inflammation in severe asthma. Clin Exp Allergy. 2017; 47:57-70.
2. Gibson PG, Simpson JL, Saltos N. Heterogeneity of airway inflammation in persistent asthma: evidence of neutrophilic inflammation and increased sputum interleukin-8. Chest 2001; 119:1329-36.
3. Mahmutovic Persson I, Menzel M, Ramu S, Cerps S, Akbarshahi H, Uller L. IL-1β mediates lung neutrophilia and IL-33 expression in a mouse model of viral-induced asthma exacerbation. Respir Res 2018; 19:16.
4. Kim RY, Pinkerton JW, Essilfie AT, Robertson AAB, Baines KJ, Brown AC, et al. Role for NLRP3 inflammasome–mediated, IL-1β–dependent responses in severe, steroid-resistant asthma. Am J Respir Crit Care Med 2017; 196:283-97.
5. Heger K, Wickliffe KE, Ndoja A, Zhang J, Murthy A, Dugger DL, et al. Otulin limits cell death and inflammation by deubiquitinating LUBAC. Nature 2018; 559:120-4.