Biomarcadores de inflamación T2 en el asma leve. ¿Sirven para algo?

Biomarcadores de inflamación T2 en el asma leve. ¿Sirven para algo?

Opinión del experto

Dr. Francisco de Borja García-Cosío Piqueras

 

Artículo seleccionado:

Predictive value of blood eosinophils and exhaled nitric oxide in adults with mild asthma: a prespecified subgroup analysis of an open-label, parallel-group, randomised controlled trial.

Lancet Respir Med. 2020 Jul;8(7):671-680.

Autores:

Pavord ID, Holliday M, Reddel HK, et al; Novel START Study Team.

Palabras clave: eosinófilo, FeNO, corticoides, biológicos

 

Comentario

En el año 2009, Woodruff y colaboradores estudiaron la expresión de genes relacionados con la inflamación T2 en biopsias bronquiales de pacientes asmáticos y demostraron que podemos distinguir dos tipos bien diferenciados de inflamación en asma: la que llamaron Th2 alta (ahora T2 alta) y la Th2 baja.1 La inflamación T2 alta se caracterizaba por la mayor expresión de IL-5 e IL-13 en biopsias bronquiales, mayor hiperreactividad bronquial y mayor eosinofilia tisular y sanguínea. Estos pacientes respondían significativamente a los corticoides inhalados, con una marcada mejoría de la función pulmonar; no así los asmáticos con T2 baja. Sin duda, este y otros trabajos nos permitieron avanzar en el fenotipado de los pacientes con asma, lo que ha llevado a una mejor caracterización de los pacientes candidatos a una terapia biológica cuando se trata de asma grave.

No obstante, la biopsia del tejido no siempre es accesible para caracterizar el fenotipo inflamatorio de un paciente, y por ello utilizamos biomarcadores de inflamación T2 que nos puedan ayudar a la toma de decisiones terapéuticas.2 Entre ellos, el valor máximo de eosinófilos en sangre, los niveles de IgE o el óxido nítrico en aire exhalado pueden tener un valor pronóstico en el asma grave. Por poner un ejemplo, en un análisis post hoc del ensayo DREAM3 (estudio fase 2b que analiza el efecto del mepolizumab en el asma grave eosinofílica) de los participantes que tenían determinaciones basales de FeNO y eosinófilos demostró que los pacientes con una firma T2 alta (Eos > 150 y FeNO > 25) tratados con placebo tenían el doble de exacerbaciones que requerían tratamiento con corticoides orales que los que tenían una firma T2 baja (Eos < 150 y/o FeNO < 25).

Teniendo claro la utilidad de estos biomarcadores de inflamación T2 en el asma grave, las preguntas son: ¿Son de utilidad también en el asma leve estos biomarcadores a la hora decidir el tipo de tratamiento?,¿Pueden tener valor pronóstico y ayudarnos a decidir si un paciente se va a beneficiar más de una terapia con dosis fijas diarias o de una terapia a demanda?

El estudio de Pavord y colaboradores4 es un análisis post hoc del estudio Novel START y analiza la tasa de exacerbaciones en función de los marcadores de inflamación T2 en pacientes con asma leve según los diferentes grupos de tratamiento del estudio. El estudio Novel SMART5 reclutó a pacientes entre 18 y 75 años con diagnóstico autorreferido de asma y con SABA a demanda en los tres meses previos como único tratamiento. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir tratamiento con salbutamol a demanda, budesonida 200 microg cada 12 h más salbutamol a demanda o budesonida 200 mcg-formoterol 6 microg a demanda. El cumplimiento del tratamiento se comprobó con un dispositivo electrónico acoplado al inhalador. La variable principal del estudio fue la tasa de exacerbaciones durante las 52 semanas del estudio. Se definió la exacerbación como el empeoramiento del asma que obliga a una consulta médica de forma urgente (en Atención Primaria, Urgencias u Hospitalización), la prescripción de corticoides sistémicos de cualquier duración o el uso aumentado de beta-2 agonistas de rescate (> 16 inh de salbutamol o > 8 de budesonida-formoterol en 24 horas). Se analizaron las exacerbaciones en función del nivel basal de biomarcadores T2, considerado como alto, medio o bajo, en función de los valores de eosinófilos (> 300, 150-300 y < 150) y FeNO (> 50, 50-20, < 20) respectivamente. Se realizó también un score T2 compuesto en el que los pacientes eran puntuados con 1 si eran considerados T2 bajo (Eos < 150 y FeNO < 20); 2 (patrón diferente a 1 y a 3) y 3 si eran T2 alto (Eos > 300 y FeNO > 50).

Se incluyeron 675 pacientes, de los cuales 656 tenían valores de eosinófilos y 668 valores de FeNO. La población dividida por biomarcadores era homogénea en cuanto a FEV1, ACQ-5 o uso de SABA, pero los pacientes con valores más altos de eosinófilos, FeNO y el score compuesto tenían más probabilidad de haber estado hospitalizados por asma, y los que tenían un FeNO < 20 tenían 3 veces más probabilidad de ser fumadores.

En los pacientes que recibieron salbutamol a demanda, a mayor número de eosinófilos, mayor número de exacerbaciones (tasa de exacerbaciones un 60% más elevada, 5 veces más probabilidad de exacerbaciones graves). Sin embargo, este aumento de exacerbaciones conforme aumenta la carga T2 no se observó en los otros dos grupos de tratamiento, ni en los que recibían corticoides inhalados fijos, ni en los que recibían budesonida-formoterol a demanda.

En la comparación directa, utilizar budesonida fija era más efectivo que salbutamol a demanda cuanto mayor era el número de eosinófilos, sobre todo por encima de 300 eos/microl, pero cuando los Eos eran < 150, la budesonida de mantenimiento no era mejor que el salbutamol a demanda en la prevención de exacerbaciones (incluso había una tendencia no significativa estadísticamente a tener más exacerbaciones graves con budesonida). Sin embargo, la diferencia de efectividad de tratamiento entre budesonida-formoterol de rescate y salbutamol de rescate no tuvo relación con el T2 alto o bajo, es decir, fue independiente de si los eosinófilos, el FeNO o el score T2 era alto o bajo. Por cierto, el FeNO o el score T2 no añadieron nada sobre el valor de eosinófilos en la capacidad de predicción del estudio.

¿Cómo interpretamos este estudio? Por un lado, reafirma la importancia del valor de eosinófilos en sangre como predictor de exacerbaciones también en los pacientes con asma leve, aunque pone en tela de juicio el valor del FeNO en estos pacientes. Por otro lado, sitúa el punto de corte de 300 eosinófilos en sangre a la hora de demostrar la eficacia en la reducción de exacerbaciones cuando se decide realizar una terapia de mantenimiento con corticoides inhalados, y quizá nos debería cuestionar su utilización cuando los eosinófilos están por debajo de 150. Y finalmente, demuestra la eficacia de la combinación budesonida-formoterol con independencia del valor de eosinófilos, posiblemente por un efecto dual de la budesonida en los pacientes con más eosinófilos y el formoterol en los de menos de 150, aunque esta interpretación debe confirmarse en estudios diseñados a tal efecto.

 

Bibliografía

  1. Woodruff PG, Modrek B, Choy DF, Jia G, Abbas AR, Ellwanger A, Koth LL, Arron JR, Fahy JV. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J RespirCrit Care Med. 2009;180(5):388-395.
  2. Pavord I, Bahmer T, Braido F, Cosío BG, Humbert M, Idzko M, Adamek L. Severe T2-high asthma in the biologics era: European experts’ opinion. EurRespir Rev. 2019;28(152):190054. doi: 10.1183/16000617.0054-2019. PMID: 31285291.
  3. Shrimanker R, Keene O, Hynes G, Wenzel S, Yancey S, Pavord ID. Prognostic and Predictive Value of Blood Eosinophil Count, Fractional Exhaled Nitric Oxide, and Their Combination in Severe Asthma: A Post Hoc Am J RespirCrit Care Med. 2019;200(10):1308-1312.
  4. Pavord ID, Holliday M, Reddel HK, et al; Novel START Study Team. Predictive value of blood eosinophils and exhaled nitric oxide in adults with mild asthma: a prespecified subgroup analysis of an open-label, parallel-group, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2020 Jul;8(7):671-680.
  5. Beasley R, Holliday M, Reddel HK, Braithwaite I, Ebmeier S, Hancox RJ, Harrison T, Houghton C, Oldfield K, Papi A, Pavord ID, Williams M, Weatherall M; Novel START Study Team. Controlled Trial of Budesonide-Formoterol as Needed for Mild Asthma. N Engl J Med. 2019;380(21):2020-2030.

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