Epigenetic Changes in Airway Smooth Muscle as a Driver of Airway Inflammation and Remodeling in Asthma
Artículo seleccionado:
Kaczmarek KA, Clifford RL, Knox AJ.
Chest. 2019;155 (4):816-824
Revisor:
Dra. Marta Ferrer Galván
Servicio de Neumología. Hospital Universitario Virgen de Macarena. Sevilla
Tema: Cambios epigéneticos en el asma
Palabras clave: musculatura lisa de la vía aérea; asma; epigenética.
Resumen
Los cambios epigenéticos son cambios heredables en la expresión génica, reversibles y que no conllevan un cambio en la secuencia del ADN. Los cambios epigenéticos son el nexo entre los daños del medio ambiente a la vía aérea y los cambios funcionales que determinan cómo responden las células de la vía aérea a los diferentes estímulos. Hay tres procesos epigenéticos primarios: modificación de histonas, modificación de ADN y modificación de ARNs no codificante. La musculatura lisa de la vía aérea tiene varios papeles importantes en el desarrollo y mantenimiento de los procesos patológicos que ocurren en el asma, incluida la inflamación, el remodelado y la contracción/ hiperrespuesta. Los autores realizan una revisión en la que describen la evidencia del papel de la epigenética en los cambios de las células de la musculatura lisa en el asma centrándose especialmente en las modificaciones de las histonas. También discuten la influencia de los tratamientos en la epigenética.
Comentario
La epigenética es la integración de la exposición ambiental con la genética. Los cambios epigenéticos son cambios heredables que regulan la expresión génica, que no producen un cambio en la secuencia del ADN, pero sí pueden dar lugar a modificaciones del ADN (metilación/hidroximetilación), modificación de histona (acetilación o deacetilización) y cambios en los ARNs no codificantes.
Este artículo se centra en la influencia de la epigenética en la musculatura lisa de la vía aérea (MLVA).
La musculatura lisa de la vía aérea (MLVA) está presente tanto en la periferia como en la parte central y tiene como función la contracción en respuesta a mediadores. La MLVA tiene un papel crucial en el desarrollo y perpetuación de la inflamación, el remodelado y la hiperrespuesta en el asma. La epigenética es la responsable de mediar la respuesta a los estímulos externos que van a influir en la MLA. En concreto, la mayoría de la investigación actual en las células de la MLVA se centra en la modificación de las histonas (acetilación y metilación). Este proceso de acetilación es llevado a cabo por las enzimas HAT (acetiltransferasa) y HDAC (deacetilasa). De forma general, cuando las histonas permanecen deacetiladas queda inhibida la transcripción, mientras que cuando están acetiladas, se favorece la transcripción. Se ha observado un aumento de la actividad HAT en las biopsias bronquiales de pacientes con asma frente a los controles sanos, mientras que la HDAC está reducida. Un desequilibrio en la ratio HAT/HDAC puede contribuir a la inflamación de la vía aérea en el asma. Por otro lado, la acetilación de las histonas en las moléculas de adhesión celular contribuye a la inflamación de la vía aérea. De forma general, los autores que han revisado los estudios realizados hasta la fecha han encontrado una relación estrecha entre la activación de HAT, la acetilación de histonas (H3 y H4) y la producción de quimiocinas y proteínas inflamatorias en las células de la MLVA. De la metilación de histonas hay menos datos actualmente.
Varias proteínas involucradas en el remodelado de la MLVA también son modificados por los cambios en las histonas, como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), que está sobreexpresado en el esputo y el tejido de los pacientes asmáticos. Los autores también revisan modificaciones de las histonas que dan lugar a un aumento de la contractilidad de la MLVA, como la tricostatina A, un inhibidor de la HDAC, que inhibe la contracción.
Por último, el artículo repasa los efectos de los tratamientos actuales para el asma sobre la modificación de histonas. Aunque los tratamientos utilizados en el asma no fueron diseñados para provocar cambios epigenéticos, curiosamente tienen efecto en las histonas y en las enzimas modificadoras de histonas. Los glucocorticoides inhalados y los betaagonistas pueden modificar la acetilación de la histona en la MLVA. Los glucocorticoides y betaagonistas reprimen la transcripción del gen de eotaxina que induce el FNT alfa mediante la inhibición selectiva de la acetilación de la histona H4. La teofilina, por otro lado, relaja la MLVA por la inhibición de la fosfodiesterasa, pero también induce la acetilación de la histona (HDACs) que puede contribuir a sus propiedades antiinflamatorias.
La modificación de las histonas y otras modificaciones epigenéticas son objetivos emergentes para el desarrollo de nuevos tratamientos en el asma. La reversibilidad de los cambios epigenéticos las hace dianas terapéuticas ideales. Actualmente están en desarrollo algunos tratamientos que provocan metilación de histonas.
La epigenética también puede guiar como biomarcador en el fenotipo de asma y la respuesta al tratamiento con corticoides.
