Funciones de la interleucina 5 en la inflamación T2: Más allá de lo ya conocido

Funciones de la interleucina 5 en la inflamación T2: Más allá de lo ya conocido

Autor:
Dra. Marta Palop. Servicio de Neumología. Hospital de Sagunto

Palabras clave: IL5, asma grave, eosinófilo

 

El asma tipo 2 es una enfermedad heterogénea que engloba un rango muy amplio de fenotipos y biomarcadores. La inflamación T2 se caracteriza por la desregulación del sistema inmunitario y la disfunción de la barrera epitelial. Una de las moléculas más importantes de las implicadas en esta inflamación es la interleucina 5 (IL-5). Por este motivo, vamos a hacer un repaso de cuál es su papel en la patogenia del asma. Además, no debemos olvidar que se ha convertido en una de las principales dianas terapéuticas en el tratamiento del asma grave no controlada.

En la respuesta inflamatoria, encontramos dos tipos de respuesta inmunitaria: la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa. La primera se relaciona con la respuesta no alérgica, caracterizada por la producción de Il-5 y de IL-13 derivadas de las células linfoides innatas de tipo 2 (ILC2). La respuesta alérgica está relacionada con la inmunidad adaptativa. Se desarrolla en dos fases, una primera fase de sensibilización, que genera células Th2 y células B productoras de IgE específicas de alérgeno, y una segunda fase efectora donde cobran relevancia la IL-5 y la IL-13. Tradicionalmente, la IL-5 se ha relacionado con el reclutamiento y la activación de eosinófilos, mientras que la IL-13 se ha relacionado con la alteración epitelial y el remodelado. No obstante, las funciones de ambas citrinas son parcialmente solapantes.1

Para ejercer sus funciones, la IL-5 necesita unirse a su receptor, un complejo transmembrana formado por una cadena alfa y una beta. Este receptor está presente en eosinófilos y basófilos, pero también lo encontramos en otras localizaciones, como puede ser el epitelio y los mastocitos.1-2

Quizás ha llegado el momento de repasar cuáles son las funciones de una de las principales células, o quizás la más importante, en el asma eosinofílica. Los eosinófilos ejercen muchas funciones inmunorreguladoras homeostáticas y que no dependen mayoritariamente de la IL-5. Estas funciones son, entre otras, desarrollo de fibrosis, participación en la angiogénesis, reparación y regeneración tisular y mantenimiento de la homeostasis metabólica. No debemos olvidar que participa también en la activación de células T y en el desarrollo de la inmunidad humoral.1

Pero volvamos a nuestra protagonista, la IL-5 y su relación con el eosinófilo. La IL-5 es la principal citocina responsable del crecimiento, diferenciación, reclutamiento, activación y supervivencia de los eosinófilos. Todas estas funciones ocurren desde la médula ósea, sangre periférica y en tejido pulmonar.1,3 Los eosinófilos están preparados para interactuar con el entorno, ya que ante la respuesta a estímulos externos estos liberan el contenido de gránulos específicos. Dentro de este contenido, se encuentran 4 proteínas catiónicas: peroxidasa de los eosinófilos (EPX), que pertenece a la segunda matriz de gránulos y tiene acción frente a helmintos y bacterias, induce activación epitelial y activa factores remodelantes; la proteína básica mayor (MBP), que también se activa frente a parásitos, inhibe los receptores M2 muscarínicos y la activación de factores de remodelación tisular, la secreción y la activación de neutrófilos y basófilos; la neurotoxina derivada de los eosinófilos (EDN), la cual favorece la quimiotaxis de las células dendríticas a la maduración y activación de la actividad antivírica, y por último, la proteína catiónica del eosinófilo (ECP), la cual es tóxica para helmintos, bacterias y otros patógenos. Estas cuatro proteínas contribuyen a las funciones del eosinófilo en relación a la inflamación de las vías respiratorias, el remodelado y el daño tisular.

Otro de los mediadores que se liberan en los eosinófilos son los cristales de Charcot-Leyden (CLC), formados por galectina-10 y que parecen tener un papel proinflamatorio en las mucosas de las vías respiratorias bronquiales y nasosinusales, al desencadenarse una respuesta inmunitaria exagerada a antígenos ambientales inocuos, provocando atracción de microorganismos, aumento de la viscosidad del moco y activación de la inmunidad adaptativa.4 Además, estos CLC activan los inflamasomas de las células dendríticas y de los macrófagos de la mucosa respiratoria, que presentan a los linfocitos T naive, que se activan para dar lugar a células Th2 y células B productoras de IgE específicas de alérgeno, por lo que la IL-5 también actúa en la fase de sensibilización de la inflamación T2 alérgica.5

Los eosinófilos pueden liberar también redes de ADN en un proceso conocido como EETosis, lo que supone la muerte programa del eosinófilo, y estos niveles de redes extracelulares eosinofílicas se correlacionan con la gravedad y la progresión del asma.6 Además, al interactuar con las células pulmonares neuroendocrinas (PNEC), aumentan la secreción de moco y la hiperplasia de las células caliciformes, que contribuye al remodelado tisular.5

Hasta ahora nos hemos centrado en la acción de la IL-5 y su relación con los eosinófilos, pero también sabemos que esta interleucina tiene función en el epitelio y que las células epiteliales bronquiales y nasosinusales expresan de forma constitutiva receptores de IL-5. La unión a este nivel provoca que las uniones célula a célula y células a matriz celular se debiliten y con ello pierdan la integridad de la barrera epitelial, por lo que se facilita el paso de agentes externos y se activa la inmunidad T2 tanto alérgica como no alérgica.6-8

Y para finalizar, solo nos queda repasar la relación entre la IL-5 con los mastocitos. De sobra es conocido que los pacientes asmáticos tienen mastocitos infiltrados en el epitelio bronquial con características fenotípicas diferentes, lo que libera IL-5 e IL-13, que favorece la inflamación bronquial T2.9

Así que, tras repasar todas las funciones de la IL-5, nuestra protagonista, podemos concluir que no solo está implicada en la diferenciación, maduración y supervivencia de los eosinófilos, sino que además tiene otras funciones: se trata de una citocina inflamatoria que media en muchos procesos de la inflamación T2, tanto innata como adaptativa, participa en la inflamación de las vías respiratorias, remodelado y daño tisular, media la pérdida de integral epitelial mediante la liberación de TSLP (a través de la EETosis) y sin perder de vista que la IL-5 derivada de los mastocitos intraepiteliales es fundamental para la expresión clínica del asma.

BIBLIOGRAFÍA

  1. Lambrecht BN, Hammand H. The immunology of asthma. NAt Immune. 2015;16(1):45-56.
  2. Pelaia C, Paoletti G, Puggioni F, et al. Interleukina-5 in the Pathophysiology of Severe Asthma. Front Physiol. 2019;10:1514.
  3. Barretto KT, Bronckman-Schneider RA, Kuioers I, et al. Human airway epithelial cells express a functional Il-5 receptor. Allergy. 2020;75(8):2127-2130.
  4. Weller PF, Spencer LA. Functions of tissue-resident eosinophils. Nat Rev Immune. 2017;17(12):746-760.
  5. Rosenberg HF, Dyer KD, Foster PS. Eosinophils: changing perspectives in health and disease. NatRev Immunol. 2013;13(1):9-22.
  6. Acharya KR, Ackerman SJ. Eosinophil granule proteins: form and function. J Biol Chem. 2014;289(25):17406-17415.
  7. Persson EK, Verstraete K, Heyndrickx I, et al. Proteincrystallization promotes type 2 immunity and is reversible by antibody treatment. Science. 2019;364(6442):eaaw429.
  8. Choi Y, Kim YM, Lee HR, et al. Eosinophil extracellular traps activate type 2 innate lymphoid cells through stimulating airway epithelium in severe asthma. Allergy. 2020;75(1):95-103.
  9. Wu CA, Peluso JJ, Zhu L, et al. Bronchial epithelialcells produce IL-5: implications for local immune responses in the airways. Cell Immunol. 2010;264(1):32-41.

 

 

 

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