Incremento de la dosis de glucocorticoides inhalados en la prevención de las exacerbaciones del asma

Incremento de la dosis de glucocorticoides inhalados en la prevención de las exacerbaciones del asma

Opinión del experto

José Serrano Pariente

Servicio de Neumología. Hospital Comarcal de Inca. Islas Baleares

Las exacerbaciones del asma son acontecimientos frecuentes, y potencialmente mortales, que afectan gravemente a la calidad de vida de los pacientes. Entre 2011 y 2016, el 44,7% de los 11 millones de adultos trabajadores que padecían asma en EE.UU. presentó alguna exacerbación de su enfermedad durante el año previo, y el 9,9% requirió una asistencia en urgencias por este motivo.¹ Y entre los 15 y los 64 años de edad, la tasa de mortalidad anual del asma en 2016 se mantenía en 9,34 (mujeres) y 7,78 (hombres) fallecimientos por millón de habitantes.² A su vez, las muertes por asma son 13 veces más frecuentes en los pacientes que requieren repetidas asistencias (≥ 3) en Urgencias por exacerbaciones asmáticas durante el año previo, y 8 veces más frecuentes si requieren dos o más ingresos hospitalarios por la misma causa.³ En consecuencia, parece muy razonable que las guías clínicas de manejo del asma consideren la reducción de las crisis de asma como uno de los objetivos fundamentales del tratamiento de la enfermedad.^4-5

Aunque algunas crisis asmáticas (especialmente las más graves) pueden desarrollarse en cuestión de minutos,⁶ en la mayoría de ocasiones las exacerbaciones suelen desarrollarse a lo largo de varios días. Estudios ya clásicos como el FACET^7-8 han mostrado que tanto los síntomas como el deterioro de la función pulmonar se incrementan progresivamente antes de detectarse (y tratar) la exacerbación.⁷ Este hecho abriría una “ventana de oportunidad” terapéutica entre 5 y 7 días antes de la crisis asmática para poder abortarla o, al menos, limitar su gravedad.

Los glucocorticoides inhalados (GCI) administrados como medicación de mantenimiento del asma reducen tanto su mortalidad como el riesgo de exacerbaciones.^4-5 Cuando se cuadruplica su dosis habitual, en pacientes con asma al menos moderada, el riesgo de desarrollar exacerbaciones leves y graves se reduce adicionalmente en torno a un 40%.⁸ Ese mismo incremento también reduce significativamente la hiperrespuesta bronquial, en tan sólo una semana de tratamiento.⁹ Finalmente, administrados precozmente y en dosis elevadas durante una exacerbación, permiten disminuir hasta en más de un 70% la necesidad de hospitalización.¹⁰ Por todo ello, no es de extrañar que las guías de práctica clínica recomienden que los planes de acción del asma incluyan un incremento temporal de las dosis habituales de GCI para prevenir las exacerbaciones asmáticas ante una pérdida significativa del control de la enfermedad.⁴ En ese sentido, un reciente artículo de McKeever et al.¹¹ publicado en el New England Journal of Medicine (NEJM) apoya esta estrategia mostrando una discreta reducción (19%) de las exacerbaciones graves del asma en pacientes adolescentes y adultos que presentaban una pérdida de control de su enfermedad al aumentar (cuadruplicar) la dosis de GCI. No obstante, en el mismo número de la revista, Jackson et al.¹² observaron que esta estrategia no era eficaz en población infantil, aunque el incremento relativo de la dosis de CGI en su estudio era mayor (se quintuplicaba). Y, por otra parte, una reciente revisión Cochrane¹³ de 8 ensayos clínicos controlados, realizados en niños y adultos con asma leve y moderada, concluía que la evidencia actual no confirma que una elevación precoz de la dosis habitual de GCI ante una pérdida de control del asma reduzca la necesidad de emplear finalmente glucocorticoides orales para tratar la exacerbación, ni tampoco las visitas médicas no programadas, las asistencias a urgencias o los ingresos hospitalarios asociados.

Ante resultados diametralmente opuestos como los citados, cabe preguntarse qué razones pueden explicar esta aparente disparidad. El editorial¹⁴ que acompaña a los trabajos de McKeever y Jackson en el NEJM ya aporta algunas claves al respecto: tanto las poblaciones de estudio (niños de 5-11 años vs. adolescentes y adultos de entre 16 y 94 años) como sus diseños (ensayo clínico controlado doble ciego vs. diseño “pragmático”, controlado pero con un enmascaramiento parcial) eran diferentes. El diseño más cercano a la “vida real” del estudio en adultos¹¹ también pudo influir en los resultados: en el trabajo de McKeever, el 70% de los pacientes recibían tratamiento combinado GCI+LABA. En otros estudios previos,^15-16 ese porcentaje era del 29%-40%. Por otro lado, hay que destacar que las definiciones de “exacerbación” del asma no son homogéneas en todos los distintos estudios. Tampoco lo son los criterios para decidir ni cuándo se incrementa la dosis de GCI ni cuándo se considera que existe un fracaso terapéutico y se inicia el tratamiento con glucocorticoides orales. Y también es posible que la eficacia de un aumento de dosis de GCI para abortar una crisis asmática no sea uniforme, sino que esté en función del desencadenante de la misma: su efecto puede ser diferente si la exacerbación se produce por una infección del tracto respiratorio, por la ingesta de un AINE, por el ejercicio, por la exposición a alérgenos o irritantes ambientales, el estrés psicológico, etc. Sin embargo, el factor con mayor influencia a la hora de explicar los resultados contradictorios sobre cómo actúa un aumento de la dosis de los GCI en la prevención y resolución de las exacerbaciones asmáticas probablemente sea la magnitud de dicho incremento. Así, en la revisión Cochrane de Kew et al.,¹³ en 6 de los 8 ensayos clínicos analizados se doblaba la dosis, mientras que en los 2 restantes se cuadruplicaba o quintuplicaba.^15-16 Doblar la dosis de GCI ante una pérdida de control del asma es una opción que se ha demostrado repetidamente ineficaz para evitar las exacerbaciones.^17-20 Hasta el punto de que algunos autores han abogado públicamente porque los ensayos clínicos que analicen distintas estrategias terapéuticas para el control del asma no utilicen como rama de comparación a un subgrupo de pacientes en los que se doble la dosis del GCI.²¹

En definitiva, a la vista de los estudios previos, puede concluirse que duplicar la dosis de GCI ante una pérdida de control del asma NO es una estrategia recomendable para prevenir las exacerbaciones (o atenuar su gravedad). Incrementos mayores (cuadruplicar o quintuplicar la dosis) SÍ han demostrado efectos favorables significativos, aunque no en todos los casos. Esos resultados en apariencia contradictorios probablemente se deban a que: (1) los pacientes asmáticos no son iguales en todos los estudios: presentan diferencias demográficas, clínicas, funcionales, etc.; (2) los diseños de los estudios no son homogéneos: se emplean distintas definiciones, diferentes criterios y esquemas terapéuticos; y (3) las exacerbaciones (y las circunstancias que las rodean) tampoco son siempre iguales, ni entre los distintos estudios ni entre los mismos pacientes.

Bibliografía

1. Mazurek JM, Syamlal G. Prevalence of Asthma, Asthma Attacks, and Emergency Department Visits for Asthma Among Working Adults – National Health Interview Survey, 2011-2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2018 Apr 6;67(13):377-386.
2. Patel O, Syamlal G, Wood J, Dodd KE, Mazurek JM. Asthma Mortality among Persons Aged 15-64 Years, by Industry and Occupation – United States, 1999-2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2018 Jan 19;67(2):60-65.
3. To T, Zhu J, Williams DP, Feldman L, Simatovic J, Gershon A et al. Frequency of health service use in the year prior to asthma death. J Asthma. 2016 Jun;53(5):505-9.
4. Global INitiative for Asthma. 2018 GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention [Internet]. [Último acceso: 15 de abril de 2018]. Disponible en: http://ginasthma.org/2018-gina-report-global-strategy-for-asthma-management-and-prevention/.
5. Guía Española para el Manejo del Asma. GEMA². [Internet]. [Último acceso: 15 de abril de 2018]. Disponible en: https://www.gemasma.com.
6. Plaza V, Serrano J, Picado C, Sanchis J; High Risk Asthma Research Group. Frequency and clinical characteristics of rapid-onset fatal and near-fatal asthma. Eur Respir J. 2002 May;19(5):846-52.
7. Tattersfield AE, Postma DS, Barnes PJ, Svensson K, Bauer CA, O’Byrne PM et al. Exacerbations of asthma: a descriptive study of 425 severe exacerbations. The FACET International Study Group. Am J Respir Crit Care Med. 1999 Aug;160(2):594-9.
8. Pauwels RA, Löfdahl CG, Postma DS, Tattersfield AE, O’Byrne P, Barnes PJ et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group. N Engl J Med. 1997 Nov 13;337(20):1405-11.
9. Phillips K, Oborne J, Harrison TW, Tattersfield AE. Use of sequential quadrupling dose regimens to study efficacy of inhaled corticosteroids in asthma. Thorax. 2004 Jan;59(1):21-5.
10. Rodrigo G. Asthma in adults (acute). BMJ Clin Evid. 2011 Apr 4;2011.
11. McKeever T, Mortimer K, Wilson A, Walker S, Brightling C, Skeggs A et al. Quadrupling Inhaled Glucocorticoid Dose to Abort Asthma Exacerbations. N Engl J Med. 2018 Mar 8;378(10):902-910.
12. Jackson DJ, Bacharier LB, Mauger DT, Boehmer S, Beigelman A, Chmiel JF et al. Quintupling Inhaled Glucocorticoids to Prevent Childhood Asthma Exacerbations. N Engl J Med. 2018 Mar 8;378(10):891-901.
13. Kew KM, Quinn M, Quon BS, Ducharme FM. Increased versus stable doses of inhaled corticosteroids for exacerbations of chronic asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 6. Art. No.: CD007524. DOI:10.1002/14651858.CD007524.pub4.
14. Bardin PG. Escalating Inhaled Glucocorticoids to Prevent Asthma Exacerbations. N Engl J Med. 2018 Mar 8;378(10):950-952.
15. Foresi A, Morelli MC, Catena E. Low-dose budesonide with the addition of an increased dose during exacerbations is effective in long-term asthma control. On behalf of the Italian Study Group. Chest 2000 Feb;117(2):440-6.
16. Oborne J, Mortimer K, Hubbard RB, Tattersfield AE, Harrison TW. Quadrupling the dose of inhaled corticosteroid to prevent asthma exacerbations: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group clinical trial. Am J Respir Crit Care Med. 2009 Oct 1;180(7):598-602.
17. Garrett J, Williams S, Wong C, Holdaway D. Treatment of acute asthmatic exacerbations with an increased dose of inhaled steroid. Arch Dis Child. 1998Jul;79(1):12-7.
18. FitzGerald JM, Becker A, Sears MR, Mink S, Chung K, Lee J; Canadian Asthma Exacerbation Study Group. Doubling the dose of budesonide versus maintenance treatment in asthma exacerbations. Thorax 2004 Jul;59(7):550-6.
19. Harrison TW, Oborne J, Newton S, Tattersfield AE. Doubling the dose of inhaled corticosteroid to prevent asthma exacerbations: randomised controlled trial. Lancet 2004 Jan 24;363(9405):271-5.
20. Rice-McDonald G, Bowler S, Staines G, Mitchell C. Doubling daily inhaled corticosteroid dose is ineffective in mild to moderately severe attacks of asthmain adults. Intern Med J. 2005 Dec;35(12):693-8.
21. Kelly HW. Inhaled corticosteroid dosing: double for nothing? J Allergy Clin Immunol. 2011 Aug;128(2):278-281.