La eficacia de la triple terapia en dispositivo único en una dosis diaria en el asma bronquial no controlada.

Once-daily, single-inhaler mometasone–indacaterol– glycopyrronium versus mometasone–indacaterol or twice-daily fluticasone–salmeterol in patients with inadequately controlled asthma (IRIDIUM): a randomised, double-blind, controlled phase 3 study.

Autores:

Kerstjens HAM, Maspero J, Chapman KR, van Zyl-Smit RN, Hosoe M, Tanase AM, Lavecchia C, Pethe A, Shu X, D’Andrea P; IRIDIUM trial investigators.

Lancet Respir Med 2020 Oct; 8(10):1000-1012. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30190-9. PMID: 32653074. Enlace: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32653074/.

Fixed-dose combination of indacaterol/glycopyrronium/mometasone furoate once-daily versus salmeterol/fluticasone twice-daily plus tiotropium once-daily in patients with uncontrolled asthma: A randomised, Phase IIIb, non-inferiority study (ARGON).

Autores:

Gessner C, Kornmann O, Maspero J, van Zyl-Smit R, Krüll M, Salina A, Gupta P, Bostel S, Fucile S, Conde LG, Pfister P.

Respir Med. 2020 Aug-Sep;170:106021. doi: 10.1016/j.rmed.2020.106021. Epub 2020 May 27. PMID: 32843164. Enlace: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32843164/.

Revisor:

Dr. Francisco Javier Callejas González.
Servicio de Neumología. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete (CHUA).

Palabras clave: triple terapia, mometasona, indacaterol, glicopirronio, asma no controlada, IRIDIUM, ARGON.

Resumen

Durante los últimos años, ha aparecido evidencia contrastada sobre el beneficio de añadir un antagonista de los receptores muscarínicos de acción prolongada a las combinaciones de agonistas de los receptores adrenérgicos β2 de acción prolongada de corticosteroides inhalados (ICS-LABA) cuando el asma bronquial no se controla adecuadamente. Hay diversos estudios que muestran la eficacia del tiotropio,^1-3 y últimamente también han aparecido ensayos con glicopirronio.⁴ Además de los beneficios de los anticolinérgicos, también se han realizado investigaciones que indican un efecto positivo en el tratamiento del asma no controlada con una triple terapia en combinación extrafina en dispositivo único con dipropionato de beclometasona (BDP), fumarato de formoterol (FF) y glicopirronio (G) en una dosis utilizada dos veces al día.⁴ El objetivo de los dos estudios aquí presentados es evaluar la eficacia y la seguridad de la combinación de furoato de mometasona, acetato de indacaterol y bromuro de glicopirronio (MF-IND-GLY), una vez al día, en un solo inhalador, en pacientes con asma no controlada adecuadamente.

Antes de comentar los estudios IRIDIUM⁵ y ARGON,⁶ reseñaremos brevemente el estudio PALLADIUM,⁷ también publicado en el Lancet Respir Med este mismo año, cuyo objetivo fue evaluar la eficacia y la seguridad de la FDC de furoato de mometasona más acetato de indacaterol (MF-IND) una vez al día frente a la monoterapia con furoato de mometasona (MF) en pacientes con asma mal controlada. Para ello, los autores realizaron un estudio de fase 3, doble ciego, triple simulación, de grupos paralelos, de 52 semanas, con 2.216 pacientes de 12 a 75 años, con un diagnóstico documentado de asma durante al menos 1 año, de 316 centros en 24 países y cuyos participantes fueron asignados al azar (1: 1: 1: 1: 1) mediante tecnología de respuesta interactiva para recibir uno de los siguientes tratamientos durante 52 semanas: dosis alta de MF-IND (320 μg, 150 μg) o dosis media de MF-IND (160 μg, 150 μg) una vez al día mediante Breezhaler; MF en dosis alta (800 μg [400 μg dos veces al día]) o MF en dosis media (400 μg una vez al día) a través de Twisthaler; o propionato de fluticasona en dosis altas – xinafoato de salmeterol (FLU-SAL; 500 μg, 50 μg) dos veces al día a través de Diskus. Los participantes recibieron placebo por inhalación a través de los dispositivos Breezhaler, Twisthaler o Diskus por la mañana y por la noche, según correspondía. En relación a los resultados obtenidos, la FDC una vez al día de ICS y LABA (MF-IND) mejoró significativamente la función pulmonar en comparación con la monoterapia (MF) con ICS en la semana 26, la dosis alta de MF-IND no fue inferior a la combinación dos veces al día de CSI y LABA (dosis alta de FLU-SAL) para mejorar el FEV₁ mínimo y la incidencia de eventos adversos fue similar en todos los grupos de tratamiento, por lo que la combinación de MF-IND proporciona una nueva opción de polvo seco una vez al día para el control del asma.

En cuanto al estudio IRIDIUM, su objetivo fue evaluar la eficacia y la seguridad de una combinación de furoato de mometasona, acetato de indacaterol y bromuro de glicopirronio (MF-IND-GLY), una vez al día, en un solo inhalador, en pacientes con asma no controlada adecuadamente. Para ello, entre el 8 de diciembre de 2015 y el 14 de junio de 2019, se asignaron al azar 3.092 de 4.851 pacientes examinados (dosis media de MF-IND-GLY, n = 620; dosis alta de MF-IND-GLY, n = 619; media-dosis MF-IND, n = 617; dosis alta MF-IND, n = 618; dosis alta FLU-SAL, n = 618) en este estudio de fase 3, de 52 semanas, doble ciego, doble simulación, de grupos paralelos y controlado de forma activa, reclutados en 415 centros de 41 países distintos. Los pacientes incluidos tenían edades comprendidas entre los 18 y 75 años y padecían asma sintomática, a pesar del tratamiento con dosis media o alta de ICS-LABA, además de, al menos, una exacerbación en el año anterior y con un porcentaje de FEV₁ predicho inferior al 80%. Los pacientes inscritos fueron asignados al azar (1: 1: 1: 1: 1) mediante tecnología de respuesta interactiva para recibir dosis media o alta de MF-IND-GLY (80 μg, 150 μg, 50 μg; 160 μg, 150 μg, 50 μg) o MF-IND (160 μg, 150 μg; 320 μg, 150 μg) una vez al día a través de Breezhaler, o fluticasona-salmeterol en dosis altas (FLU-SAL; 500 μg, 50 μg) dos veces al día a través de Diskus.

El resultado primario fue el cambio desde el valor basal en el FEV₁ valle con MF-IND-GLY versus MF-IND en la semana 26 en pacientes en el conjunto de análisis completo, analizado por medio de un modelo mixto para medidas repetidas, aunque también se analizaron el número de exacerbaciones, el tiempo hasta la primera exacerbación, el uso de la medicación de rescate y la mejora en la calidad de vida medida por el ACQ-7, entre otras variables. Un total de 2.747 (88,8%) pacientes completaron el tratamiento de 52 semanas y MF-IND-GLY de dosis media (diferencia de tratamiento [Δ] 76 ml [IC 95% 41-111]; p <0,001) y dosis alta de MF-IND-GLY (Δ 65 ml [31-99]; p <0,001) mostraron una mejoría superior en el FEV₁ valle frente a las dosis correspondientes de MF-IND en la semana 26. Las mejoras en el FEV₁ valle fueron mayores tanto para MF-IND-GLY de dosis media (99 ml [64-133]; p < 0,001) y dosis alta de MF-IND-GLY (119 ml [85-154]; p < 0,001) como para FLU-SAL de dosis alta en la semana 26 y, en general, muy bien tolerada, con una incidencia de eventos adversos equilibrada en los grupos de tratamiento, pues, a pesar de que se informaron siete muertes (una con MF-IND-GLY de dosis media, dos con MF-IND-GLY de dosis alta y cuatro con MF-IND de dosis alta) durante el estudio, ninguna de ellas fue considerada por los investigadores como causa derivada de los fármacos del estudio u otros factores relacionados con el estudio. Respecto a las exacerbaciones, MF-IND-GLY redujo la tasa anualizada de exacerbaciones moderadas o graves en un 13% (p = 0,17; dosis media) y un 15% (p = 0,12; dosis alta), exacerbaciones graves en 7% (p = 0,53) y 22% (p = 0,050), y todas las exacerbaciones (leves, moderadas y graves) en 13% (p = 0,16) y 21% (p = 0,016 ) en comparación con MF-IND de dosis media y alta; y las reducciones en las exacerbaciones también fueron mayores con dosis media y alta de MF-IND-GLY en comparación con FLU-SAL de dosis alta: 19% (p = 0,041) y 36% (p < 0,001) para dosis moderadas o exacerbaciones graves, 16% (p = 0,12) y 42% (p < 0,001) para exacerbaciones graves, y 30% (p < 0,001) y 40% (p < 0,001) para todas las exacerbaciones. Finalmente, el tiempo hasta la primera exacerbación moderada o grave fue un poco más largo con MF-IND-GLY versus las respectivas dosis de MF-IND, y más aún versus FLU-SAL.

Así, el estudio muestra que el inhalador único MF-IND-GLY una vez al día mejora la función pulmonar frente a las combinaciones ICS-LABA (MF-IND y FLU-SAL) y reduce las exacerbaciones en pacientes con asma mal controlada, con un perfil de seguridad similar en todos los grupos de tratamiento, por lo que MF-IND-GLY constituye una buena opción de tratamiento en estos pacientes.

Figura 1. Diseño del estudio IRIDIUM.

Figura 2. Cambios desde el valor inicial en el FEV₁ valle en la semana 26 y la semana 52 en el conjunto de análisis completo. Cambio en el FEV₁ valle con MF-IND-GLY versus MF-IND y FLU-SAL en la semana 26 (A) y durante la semana 52 (B).

os datos se presentan como media de mínimos cuadrados (SE); las barras de error representan los valores SE. Los pacientes recibieron dosis media de MF-IND-GLY (80 μg, 150 μg, 50 μg) una vez al día; o dosis altas de MF-IND-GLY (160 μg, 150 μg, 50 μg) una vez al día; o dosis media de MF-IND (160 μg, 150 μg) una vez al día; o dosis alta de MF-IND (320 μg, 150 μg) una vez al día; o FLU-SAL en dosis altas (500 μg, 50 μg) dos veces al día. Δ = diferencia de tratamiento. FLU-SAL = fluticasona-salmeterol. MF-IND = mometasona-indacaterol. MF-IND-GLY = mometasona-indacaterol-glicopirronio.

Figura 3. Tasa anualizada de exacerbaciones en la semana 52 en el conjunto de análisis completo.

Tasa anualizada de exacerbaciones con MF-IND-GLY versus MF-IND (A) y FLU-SAL (B).

Los datos se presentan como tasa anualizada (IC del 95%); las barras de error representan IC del 95%. Los pacientes recibieron dosis media de MF-IND-GLY (80 μg, 150 μg, 50 μg) una vez al día; o dosis altas de MF-IND-GLY (160 μg, 150 μg, 50 μg) una vez al día; o dosis media de MF-IND (160 μg, 150 μg) una vez al día; o dosis alta de MF-IND (320 μg, 150 μg) una vez al día; o FLU-SAL en dosis altas (500 μg, 50 μg) dos veces al día. Las definiciones de exacerbaciones leves, moderadas y graves se proporcionan en el texto principal. FLU-SAL = fluticasona-salmeterol. MF-IND = mometasona-indacaterol. MF-IND-GLY = mometasona-indacaterol-glicopirronio.

Y, finalmente, en relación al estudio ARGON, en este se evaluó la eficacia y la seguridad de la combinación de dosis fija de indacaterol (IND), glicopirronio (GLY) y furoato de mometasona (MF) una vez al día (od) a través de Breezhaler® frente a la administración simultánea de salmeterol-fluticasona (SAL-FLU) dos veces al día (bid) a través de Accuhaler® + Tiotropio (TIO) od vía Respimat® en pacientes con asma no controlada. Para ello, se realizó un estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado, parcialmente ciego (para IND-GLY-MF y/o comparador; la asignación de dosis estaba enmascarada), de 24 semanas, de no inferioridad, con control activo de Fase IIIb. Se reclutaron 1.426 pacientes de 180 centros de 21 países diferentes, con edad ≥ 18 años, sintomáticos, según el cuestionario de síntomas de asma, ACQ-7 ≥ 1,5, a pesar del tratamiento con agonista β2 de acción prolongada – corticosteroide inhalado en dosis media o alta, recibieron IND-GLY-MF (150/50/160 μg) o dosis media (150/50/80 μg) od o SAL-FLU en dosis alta (50/500 μg) dos veces al día + Tiotropio 5 μg una vez al día durante 24 semanas con el objetivo principal de confirmar la no inferioridad de cualquiera de las dosis de IND-GLY-MF a SAL-FLU dosis alta + Tio, con un margen de reducción de 0,25 puntos, en el cuestionario Asthma Quality of Life Questionnaire [AQLQ], además de valorar otros criterios adicionales tales como el ACQ-7, la función pulmonar, el estado de salud (Cuestionario respiratorio de St. George [SGRQ]), exacerbaciones y la seguridad tras 24 semanas.

En cuanto a los resultados, se alcanzó el criterio de valoración principal, pues los cambios desde el valor inicial en la puntuación total de AQLQ con IND-GLY-MF de dosis alta y media no fueron inferiores frente a SAL-FLU de dosis alta + TIO en la semana 24 (diferencia de tratamiento medio por mínimos cuadrados [Δ]: 0,073 y 0,038, respectivamente; no inferioridad unilateral p < 0,001 para ambas comparaciones). Además, durante 24 semanas se observó un mayor porcentaje de respondedores de AQLQ con IND-GLY-MF en dosis alta versus SAL-FLU en dosis alta + TIO (73,3 frente a 67,8%; p = 0,013), pero no entre IND-GLY-MF dosis media y SAL-FLU dosis alta + TIO (71,6 frente a 67,8%; p = 0,108). Y también hubo cambios desde el basal en el Asthma Control Questionnaire-7 (ACQ-7) favorables a IND-GLY-MF en dosis altas (Δ: -0,12; p = 0,004), en FEV₁ valle (Δ: 96 ml; p < 0,001), en flujo espiratorio máximo (mañana [Δ: 9,56 L-min; p = 0,005], vespertino [Δ: 9,15 L-min; p = 0,006]) y SGRQ (Δ: -2,00; p = 0,04) versus SAL-FLU dosis alta + TIO. Las mejoras en estos criterios de valoración fueron comparables para la dosis media de IND-GLY-MF y la dosis alta de SAL-FLU + TIO. Por último, las tasas de todas las exacerbaciones y de las moderadas o graves fueron comparables en ambas dosis de IND-GLY-MF y SAL-FLU en dosis altas + TIO, y la reducción en las tasas de exacerbaciones leves, moderadas y graves también fue comparable en todos los tratamientos, con la excepción de las exacerbaciones moderadas, cuya tasa anualizada disminuyó en un 43% (p = 0,042) con IND-GLY-MF en dosis altas versus SAL-FLU dosis altas + TIO y, además, los eventos adversos fueron similares entre los diversos tratamientos.

Así, el estudio ARGON concluye que, en pacientes con asma no controlada, las combinaciones de dosis fija de inhalador único de IND-GLY-MF en dosis alta y media od no fueron inferiores a SAL-FLU en dosis altas bid + TIO od administrado al mismo tiempo a través de dos inhaladores en términos de AQLQ en la semana 24. Además, la dosis elevada de IND-GLY-MF od demostró mayores mejoras en la calidad de vida, la función pulmonar, el control del asma y el estado de salud y redujo las exacerbaciones moderadas, mientras la dosis media de IND-GLY-MF od mostró mejoras comparables en estos criterios de valoración frente a SAL-FLU en dosis alta bid + TIO od, con los beneficios asociados de dosis más bajas de esteroides y un perfil de seguridad y tolerabilidad similar durante 24 semanas, lo que respalda el beneficio clínico potencial de un solo inhalador IND-GLY-MF sobre el estándar actual de atención para el asma no controlada.

Figura 4. Diseño del estudio ARGON.

Figura 5. Cambio con respecto al valor inicial en la puntuación total del Cuestionario de calidad de vida para el asma (AQLQ) con IND-GLY-MF de dosis media y alta od versus SAL-FLU dosis altas bid + TIO od en la semana 24 (a). Proporción de pacientes que logran la diferencia mínima clínicamente importante en el AQLQ de ≥ 0,5 unidades con IND-GLY-MF de dosis media al día y dosis alta de IND-GLY-MF od versus SAL-FLU dosis altas bid + TIO od más de 24 semanas (b).

 * Valor p de no inferioridad unilateral para ambas comparaciones. IND-GLY-MF, indacaterol-glicopirronio-furoato de mometasona; SAL-FLU, salmeterol-fluticasona. IND-GLY-MF dosis alta: 150-50-160 μg; IND-GLY-MF dosis media: 150-50-80 μg; Dosis alta de SAL-FLU: 50-500 μg; TIO, Tiotropio 5 μg. AQLQ: cuestionario de calidad de vida para el asma; IC: intervalo de confianza; LSM: media de mínimos cuadrados.

Comentario

En los últimos años, además de la evidencia existente que apoya el uso del tiotropio (antimuscarínico de acción larga (LAMA)) en dispositivo Respimat en el asma no controlada a pesar de dosis medias y/o elevadas de corticoides inhalados (ICS) asociados con B2-agonistas de acción larga (LABA), mostrando mejoras tanto en función pulmonar como en disminución de la tasa de exacerbaciones y en la gravedad de las mismas, además de en calidad de vida y con buena seguridad en su uso, han aparecido nuevos hallazgos con otro antimuscarínico, el glicopirronio.

Los artículos aquí comentados muestran que la adición del glicopirronio a una combinación de ICS-LABA en un dispositivo único para una triple terapia con dosis fijas a dosis de una vez al día, furoato de mometasona, acetato de indacaterol y bromuro de glicopirronio (MF-IND-GLY), también confirman los hallazgos encontrados previamente por el tiotropio y con la triple terapia compuesta por dipropionato de beclometasona (BDP), fumarato de formoterol (FF) y glicopirronio (G), dos veces al día, en un solo inhalador. Los autores concluyen que esta triple terapia en asociación muestra beneficios en función pulmonar y calidad de vida, además de que aparecen los primeros indicios de disminución de exacerbaciones moderadas y graves, aunque no encuentran diferencias estadísticamente significativas en los grupos que comparaban la triple terapia fija en un único dispositivo frente a la triple terapia abierta con LABA-ICS + Tiotropio. Pero, en cualquier caso, sí parece claro que uno de los beneficios de una triple terapia fija versus la abierta puede deberse a una mejor adhesión al tratamiento, pues se disminuiría el número de inhaladores a utilizar por el paciente, así como el número de dosis. A pesar de estos resultados, al igual que otros estudios anteriores con otra triple terapia fija (TRIMARAN y TRIGGER), se necesitan más estudios que confirmen estas mejoras, sobre todo respecto a las exacerbaciones.

Bibliografía

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3. Hoshino M, Ohtawa J, Akitsu K. Effects of the addition of tiotropium on airway dimensions in symptomatic asthma. Allergy Asthma Proc. 2016;37:147-153.
4. Virchow JC, Kuna P, Paggiaro P, Papi A, Singh D, Corre S, Zuccaro F, Vele A, Kots M, Georges G, Petruzzelli S, Canonica GW. Single inhaler extrafine triple therapy in uncontrolled asthma (TRIMARAN and TRIGGER): two double-blind, parallel-group, randomised, controlled phase 3 trials. The Lancet. 2019, Sep 30. pii: S0140-6736(19)32215-9. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32215-9. PMID: 31582314. Enlace: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31582314.
5. Kerstjens HAM, Maspero J, Chapman KR, Van Zyl-Smit RN, Hosoe M, Tanase AM, Lavecchia C, Pethe A, Shu X, D’Andrea P; IRIDIUM trial investigators. Once-daily, single-inhaler mometasone–indacaterol–glycopyrronium versus mometasone–indacaterol or twice-daily fluticasone–salmeterol in patients with inadequately controlled asthma (IRIDIUM): a randomised, double-blind, controlled phase 3 study. Lancet Respir Med. 2020;8(10):1000-1012. doi: 1016/S2213-2600(20)30190-9. PMID: 32653074. Enlace: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32653074/.
6. Gessner C, Kornmann O, Maspero J, Van Zyl-Smit R, Krüll M, Salina A, Gupta P, Bostel S, Fucile S, Conde LG, Pfister P. Fixed-dose combination of indacaterol/glycopyrronium/mometasone furoate once-daily versus salmeterol/fluticasone twice-daily plus tiotropium once-daily in patients with uncontrolled asthma: A randomised, Phase IIIb, non-inferiority study (ARGON). Respir Med. 2020;170:106021. doi: 1016/j.rmed.2020.106021. Epub 2020 May 27. PMID: 32843164. Enlace: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32843164/.
7. Van Zyl-Smit RN, Krüll M, Gessner C, Gon Y, Noga O, Richard A, De Los Reyes A, Shu X, Pethe A, Tanase AM, D’Andrea P; PALLADIUM trial investigators. Once-daily mometasone plus indacaterol versus mometasone or twice-daily fluticasone plus salmeterol in patients with inadequately controlled asthma (PALLADIUM): a randomised, double-blind, triple-dummy, controlled phase 3 study. Lancet Respir Med. 2020;8(10):987-999. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30178-8. Epub 2020 Jul 9. PMID: 32653075. Enlace: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32653075/.