Manifesto on inhaled triple therapy in asthma: an Interasma (Global Asthma Association – GAA) document

Autores

Braido F, Tiotiu A, Guidos-Fogelbach G, Baiardini I, Cosini F, Correia de Sousa J, Bikov A, Novakova S, Labor M, Kaidashev I, Nedeva D, Kowal K, Mihaicuta S, Urrutia Pereira M, Solé D, Novakova P, Chong-Neto H, Vrzy L, Ansotegui IJ, Bernstein JA, Boulet LP, Canonica GW, Dubuske L, Nunes C, Ivancevich JC, Santus P, Rosario N, Emelyanov A, Steiropoulos P.

Referencia

2022;11:1-11. doi: 10.1080/02770903.2021.2022160. Publicación en línea antes de impresión. PMID: 34936532.

Tema

Triple terapia inhalada en asma.

Palabras clave:

asma, triple terapia, LAMA, FEV₁, agudizaciones, control, calidad de vida

Revisora

Sandra Dorado Arenas

Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Galdakao. Galdakao (Bizkaia)

Resumen

El artículo en cuestión es un documento internacional emitido por Interasma, red científica de escala mundial, que trata sobre la triple terapia inhalada en asma. Este posicionamiento acerca de la combinación de fármacos inhalados en asma viene derivado de una exhaustiva revisión en Pubmed de la evidencia científica en adultos basada en ensayos clínicos, metanálisis, ensayos controlados aleatorizados y revisiones sistemáticas, con su posterior discusión y aprobación. Su objetivo, pues, es describir la literatura, aconsejar, proponer temas acerca de los corticoides inhalados (CI) asociados a beta-2 agonista de larga acción (LABA) y a anticolinérgico de larga acción (LAMA), con el objetivo de generar retos, compromisos y diferentes perspectivas y, en consecuencia, provocar cambios de actuación.

La reciente actualización de la GINA de 2021 coloca la triple terapia inhalada entre otras alternativas en el escalón 4 y como opción preferida en el escalón 5 en adultos con asma subóptimamente controlada a pesar de LABA/CI a dosis medias o altas.

Se sabe que el 40 % de los pacientes con asma grave reciben tratamiento con triple terapia inhalada asociada o no a tratamiento biológico concomitante. Los datos obtenidos de la red italiana de asma grave reflejan infrautilización de LAMA en el asma grave (35,9 %). Los pacientes con triple terapia inhalada se caracterizan por un inicio de asma más tardío, una mayor prevalencia de extabaquismo, bronquiectasias y tasa de agudizaciones, peor grado de control del asma, peor calidad de vida específica de enfermedad, peor función pulmonar y mayor uso de tandas de corticosteroides orales.

En relación con la triple terapia con dispositivos múltiples, se explican estudios importantes que analizan la combinación LABA/CI más bromuro de tiotropio, tanto Respimat como Handihaler. No hay disponibles estudios que incluyan otro tipo de LAMA.

Asimismo, se describen los estudios que valoran la triple terapia en formato de único dispositivo, con las siguientes formulaciones: fluticasona furoato-bromuro de umeclidinio-vilanterol (destaca el estudio CAPTAIN); dipropionato de beclometasona-formoterol fumarato-bromuro de glicopirronio (destacan los estudios TRIMARAN y TRIGGER, que la comparan con la doble terapia con CI a dosis medias o altas respectivamente, y este último además la confronta con la doble terapia respectiva asociada a tiotropio); mometasona furoato-indacaterol acetato-bromuro de glicopirronio (el estudio IRIDIUM la compara con la combinación de indacaterol-mometasona a dosis medias o altas y de salmeterol-fluticasona a dosis altas. El estudio ARGON compara la triple terapia a dosis medias y altas frente a la combinación de salmeterol-fluticasona a dosis altas junto con tiotropio respimat); y budesonida-glicopirrolato-formoterol fumarato.

En general, la triple terapia favorece la mejoría del FEV₁ y del pico-flujo espiratorio, disminuye el riesgo de agudización moderada o grave, prolonga el tiempo hasta la primera agudización grave, posibilita un menor uso de medicación de rescate y disminuye el grosor de la pared de la vía aérea, con perfiles de seguridad óptimos. El beneficio se mantiene independientemente de la edad, fenotipo T2, antecedente de tabaquismo o signos de enfisema pulmonar. En cuanto al efecto en el grado de control y calidad de vida específica o general, los resultados son variables.

En definitiva, el consenso internacional declara lo siguiente:

1. La triple terapia (en dispositivo único o múltiple) es una opción válida para asmáticos con persistencia de síntomas, agudizaciones y función pulmonar deteriorada a pesar de LABA/CI a dosis medias o altas.
2. Mejora la función pulmonar, manteniéndose a lo largo del tiempo, dándose una mayor respuesta en pacientes con antecedentes de tabaquismo o insuficiencia ventilatoria obstructiva.
3. Reduce las agudizaciones.
4. Los resultados acerca del control y calidad de vida son variables.
5. El perfil de seguridad es excelente.
6. La triple terapia en dispositivo único es costoefectiva frente a múltiples dispositivos.

Así, se aconseja considerar:

1. Añadir un LAMA a la combinación LABA/CI de al menos dosis medias como estrategia alternativa a aumentar la dosis de CI, en pacientes con buena adherencia terapéutica y sin eosinofilia periférica.
2. Pautar la triple terapia previa o concomitante al tratamiento biológico, además de adaptarla a las necesidades y preferencias del paciente.
3. Valorar los rasgos tratables para decidir dosis, posología, moléculas, dispositivo o tamaño de partícula.
4. La bajada de escalón terapéutico a una triple terapia con dosis medias de CI, en lugar de a una doble terapia con CI a dosis altas.

Finalmente, se propone llevar a cabo investigaciones en vida real acerca del impacto de la triple terapia en la adherencia, la costoefectividad, el efecto protector en el remodelado bronquial, la eficacia en los diferentes endotipos o fenotipos y la relevancia de diferentes características del asma (inflamación eosinofílica, reversibilidad bronquial o insuficiencia ventilatoria obstructiva) para decidir aumentar la dosis de CI o añadir LAMA. Se propone comparar también el efecto del LAMA frente al biológico.

Comentario

Se trata de un documento de consenso realizado por especialistas en asma a nivel internacional integrados en Interasma, una asociación sanitaria mundial, lo que hace que las declaraciones del consenso puedan ser válidas y divulgadas internacionalmente. Además, la revisión de la evidencia científica ha sido exhaustiva y rigurosa, pues se han seleccionado estudios importantes y con buena metodología (ensayos clínicos, estudios aleatorizados, revisiones sistemáticas, tamaño muestral adecuado…), en los que se ha valorado la triple terapia desde diferentes perspectivas: dispositivo único o múltiple, tipo de dispositivo inhalado, diferentes LAMA y formato molecular, dosis de LAMA, todas las combinaciones de CI-LABA-LAMA disponibles, etc. Asimismo, todos los estudios valorados incorporan diferentes variables de tratamiento, siempre comparando la eficacia de la triple terapia con la doble terapia correspondiente con CI a dosis medias o altas, o incluso con la doble terapia asociada a otro LAMA o con otra doble terapia (tanto por LABA como por CI diferentes) del mismo escalón terapéutico por la dosis de CI. Es decir, no se ha evaluado solamente la eficacia de la triple terapia respecto a placebo. Además, la triple terapia se ha evaluado con dosis de CI medias o altas, con el fin de valorar su papel estratégico en el escalón 4 y no solamente en el 5 de las guías clínicas.

A resaltar que el estudio TRIMARAN incluye a pacientes asmáticos diagnosticados antes de los 40 años de edad, probablemente para asegurar que se trate realmente de asma y no de EPOC, pero es cierto que esto impide valorar el efecto en el asma de comienzo tardío, que presenta otras peculiaridades. Además, esa edad temprana de inicio del asma implica un mayor componente alérgico y, por tanto, un patrón inflamatorio T2, con lo que el efecto visualizado, aunque positivo, probablemente haya sido de menor entidad que el que se podría visualizar si incluyéramos a pacientes sin tanta predominancia T2. Por otro lado, es llamativo que no haya estudios de investigación con doble terapia asociada a otro LAMA que no sea tiotropio, dado que todas las triples terapias fijas en un único dispositivo incorporan el glicopirronio.

De este modo, se indica la posibilidad de debatir en cada paciente la mejor estrategia de subida o bajada de escalón terapéutico en función de diferentes características que habrá que analizar mejor en futuras investigaciones, pero que, en a partir de la revisión realizada, pueden basarse en el grado de inflamación eosinofílica, patrón ventilatorio obstructivo, historia de tabaquismo o reversibilidad bronquial. Por tanto, deberíamos personalizar también el tratamiento inhalado y no solamente el monoclonal, ya que, probablemente, en los pacientes asmáticos cuyo mal control se fundamente principalmente en la inflamación eosinofílica sea más conveniente el ascenso de dosis de CI; mientras que en los asmáticos en los que intervenga más el deterioro de la función pulmonar o la hiperrespuesta bronquial puede estar más indicada la asociación de LAMA a la doble terapia con LABA y CI a dosis medias.