Corticoides orales con dupilumab en asma grave

Corticoides orales con dupilumab en asma grave

Efficacy and Safety of Dupilumab in Glucocorticoid-Dependent Severe Asthma

 

Artículo seleccionado

Efficacy and Safety of Dupilumab in Glucocorticoid-Dependent Severe Asthma.

Rabe KF, Nair P, Brusselle G, Maspero JF, Castro M, Sher L, et al.

N Engl J Med. 2018;378(26):2475-2485. doi: 10.1056/NEJMoa1804093.

Revisora

Susana Herrera Lara

Servicio de Neumología. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia

Tema: Reducción de corticoides orales con dupilumab en asma grave

Palabras claveasma grave, dupilumab, corticoides, venture

 

Resumen

El asma grave no controlada es una enfermedad debilitante, potencialmente mortal, que produce limitaciones en la calidad de vida y que puede provocar dependencia a los corticoides orales sistémicos (OCS). Aproximadamente el 45% de los pacientes con asma grave requieren OCS para controlar la enfermedad y prevenir las exacerbaciones. Dados los conocidos efectos adversos de los OCS, son necesarias terapias nuevas y seguras que reemplacen el uso de OCS en estos pacientes. En este sentido, los fármacos biológicos anti-interleucina(IL)-5, mepolizumab y benralizumab, han demostrado reducir la dosis de OCS y las exacerbaciones respecto a placebo en asmáticos graves.

Este ensayo fase III, LIBERTY ASTHMA VENTURE, muestra que también un anti-IL-4 y 13, el dupilumab, disminuye significativamente el empleo de OCS, al mismo tiempo que reduce la tasa de exacerbaciones en pacientes con asma grave.

 

Comentario

El dupilumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la subunidad alfa del receptor de la IL-4 que bloquea la señalización tanto de la IL-4 como de la IL-13. Los ensayos fase III LIBERTY ASTHMA QUEST y VENTURE, publicados simultáneamente en el mismo número de la misma revista, han demostrado respectivamente la eficacia y la seguridad del dupilumab en el asma moderada-grave no controlada y en el asma corticodependiente.

En el ensayo QUEST, el tratamiento con dupilumab en una amplia población de adultos y adolescentes con asma moderada-grave (sin un requerimiento mínimo del nivel de eosinófilos) redujo la tasa de exacerbaciones y mejoró la función pulmonar en comparación con placebo, con un mayor beneficio en los pacientes con niveles elevados de eosinófilos en sangre o de óxido nítrico exhalado.

En el ensayo VENTURE, se evaluó la eficacia y la seguridad del dupilumab en comparación con el placebo en la reducción de la dosis de OCS en pacientes con asma grave dependiente de corticoides orales. Se incluyó a 210 pacientes mayores de 12 años con asma grave que habían requerido OCS de mantenimiento en los últimos 6 meses (sin un requerimiento mínimo del nivel de eosinófilos), que fueron aleatorizados para recibir dupilumab subcutáneo (a una dosis de 300 mg, después de recibir una dosis de carga de 600 mg) (n = 103) o placebo (n = 107) cada 2 semanas durante 24 semanas. Inicialmente, hubo un período de ajuste de dosis de OCS de 3 a 10 semanas, posteriormente uno de intervención de 24 semanas que consistió en una fase de inducción de 4 semanas en la que continuaron con las dosis de OCS optimizadas, una de reducción de 16 semanas y otra de mantenimiento de 4 semanas. Finalmente, concluyó con un período de evaluación de 12 semanas.

El objetivo primario, a saber, reducción en la dosis oral de corticoides desde el inicio hasta la semana 24, mientras se mantenía el control del asma, se alcanzó con un cambio porcentual en la dosis de OCS de -70,1% en el grupo de dupilumab en comparación con -41,9% en grupo placebo (P < 0,001); 80% vs 50% de los pacientes tuvieron una reducción de dosis de al menos 50%; en el 69% vs el 33%, la reducción de dosis fue a menos de 5 mg por día, y el 48% vs el 25% descontinuaron por completo el uso de OCS. Aunque el tratamiento con dupilumab se asoció a una mayor reducción en la dosis de OCS que el placebo independientemente del recuento basal de eosinófilos en sangre, el efecto fue mayor en los pacientes con un mayor número de eosinófilos al inicio del estudio. Así, entre los pacientes que tuvieron una reducción de al menos 50% en la dosis de OCS, la OR para dupilumab vs placebo fue de 6,59 entre los pacientes con ≥ 300 células/mm3 al inicio y de 2,91 entre aquellos con < 300. La tasa de exacerbación fue 59% menor en el grupo de dupilumab que en el de placebo, y el FEV1 fue 0,22 litros mayor.

El dupilumab fue bien tolerado, con un perfil de eventos adversos similar al placebo. No hubo conjuntivitis en ninguno de los grupos, en contraste con los hallazgos en estudios previos en pacientes con dermatitis atópica. Sin embargo, se observó eosinofilia sanguínea, sin consecuencias clínicas, en el 14% de pacientes del grupo de dupilumab. Este aumento de eosinófilos en sangre, según los autores, es compatible con la hipótesis de que el dupilumab bloquea la migración de eosinófilos al tejido al inhibir la IL-4 y la IL-13, pero no su producción no salida de la médula ósea. Por lo tanto, esta acción da como resultado un aumento transitorio de eosinófilos circulantes, un hallazgo coincidente con otros estudios clínicos del dupilumab. Asimismo, también pudo influir en este resultado que en este ensayo los pacientes del grupo de dupilumab tuvieran más eosinófilos basales que los del grupo placebo (370 vs 325 células/mm3). En consecuencia, el recuento de eosinófilos en sangre no parece el mejor predictor de respuesta para el dupilumab, mientras que el FENO sería una posible alternativa, ya que la actividad enzimática de la óxido nítrico sintetasa está controlada directamente tanto por la IL-4 como por la IL-13.

Una de las limitaciones del ensayo VENTURE es que el período de estudio es corto para concluir que el dupilumab reduce a largo plazo la tasa anual de exacerbaciones en estos pacientes, así como para comprobar si la reducción o supresión de los OCS se puede mantener en el tiempo. Por otra parte, este ensayo carece de medidas objetivas de adherencia terapéutica, como la medición de los niveles plasmáticos de cortisol. Pero la conclusión es relevante: el dupilumab reduce significativamente la dosis de OCS al mismo tiempo que disminuye la tasa de exacerbaciones y mejora la función pulmonar en pacientes con asma grave dependiente de corticoides.

El uso de dupilumab como tratamiento para adultos y adolescentes con asma no controlada moderada-grave se encuentra actualmente bajo revisión regulatoria en varios países, incluidos Estados Unidos, Japón y la UE. La seguridad y la eficacia en esta indicación aún no han sido evaluadas por completo por ninguna autoridad reguladora. En Estados Unidos, la fecha prevista para completar la evaluación es el 20 de octubre de 2018. Actualmente, el dupilumab está aprobado en varios países para el tratamiento de adultos con dermatitis atópica moderada a grave.

Los anticuerpos monoclonales anti-IL-5 mepolizumab y benralizumab también han demostrado reducir la dosis de OCS y las exacerbaciones en asmáticos graves, por lo que sería interesante disponer de estudios comparativos.

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