Effect of fixed-dose subcutaneous reslizumab on asthma exacerbations in patients with severe uncontrolled asthma and corticosteroid sparing in patients with oral corticosteroid-dependent asthma: results from two phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trials.
(Efecto de la dosis fija de reslizumab subcutáneo en las exacerbaciones asmáticas en pacientes con asma grave no controlada y tratamiento corticosteroideo oral de mantenimiento: resultados de dos ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo de fase 3)
Artículo seleccionado:
Bernstein JA, Virchow JC, Murphy K, Maspero JF, Jacobs J, Adir Y, Humbert M, Castro M, Marsteller DA, McElhattan J, Hickey L, Garin M, Vanlandingham R, Brusselle G. Lancet Respir Med. 2020;8(5):461-474. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30372-8. Epub 2020 Feb 14. PMID: 32066536. Enlace:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32066536/
Revisoa:
Dr. Francisco Javier Callejas González
Servicio de Neumología. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete (CHUA).
Tema:
Efecto de la terapia biológica con reslizumab, anti-IL5 intravenoso, sobre las exacerbaciones en asma grave mediante su uso subcutáneo.
Palabras clave: Asma grave, reslizumab, vía subcutánea, exacerbaciones, tratamiento corticosteroideo crónico.
Resumen
El reslizumab es un anticuerpo monoclonal anti-IL5, a dosis de 3 mg/kg, que se administra por vía intravenosa para el tratamiento del asma eosinofílica grave. Su dosificación intravenosa, que está basada en el peso, ha demostrado reducir significativamente el riesgo de exacerbaciones del asma y mejorar el control del asma, la función pulmonar y la calidad de vida en pacientes con asma grave no controlada con recuentos de eosinófilos en sangre periférica ≥ 400 células por μL y antecedentes de exacerbaciones del asma. La disponibilidad de administración subcutánea del reslizumab como alternativa a la administración intravenosa podría aumentar la accesibilidad al tratamiento, reducir el tiempo y los requisitos de recursos asociados con la infusión intravenosa y simplificar su administración.
Para ello, los autores realizaron dos ensayos clínicos de fase 3, diseñados para investigar la seguridad y la eficacia del reslizumab administrado como una inyección subcutánea de dosis fija (110 mg) una vez cada 4 semanas en pacientes con asma no controlada y aumento de eosinófilos en sangre. Los principales objetivos fueron establecer si el reslizumab 110 mg subcutáneo puede reducir las tasas de exacerbación en estos pacientes (estudio 1) o reducir la dosis de mantenimiento de corticosteroides orales en pacientes con asma dependiente de corticosteroides (estudio 2).
Respecto al método, ambos estudios de fase 3 fueron aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. Los criterios de inclusión para el estudio 1 fueron asma grave no controlada, dos o más exacerbaciones de asma en el año anterior, un recuento de eosinófilos en sangre de 300 células por μL o más (incluyendo no más del 30% de pacientes con un recuento de eosinófilos < 400 células/μL) y, al menos, una dosis media de corticosteroides inhalados con uno o más controladores de asma adicionales. Los pacientes del estudio 2 tenían asma grave, un recuento de eosinófilos en sangre de 300 células por μL o más, corticosteroides orales de mantenimiento diario (prednisona 5-40 mg o equivalente) y corticosteroides inhalados en dosis altas más otro controlador. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (1:1) a reslizumab subcutáneo (110 mg) o placebo una vez cada 4 semanas durante 52 semanas en el estudio 1 y 24 semanas en el estudio 2. Los pacientes y los investigadores fueron enmascarados para la asignación del tratamiento. Los resultados de eficacia primarios fueron la frecuencia de exacerbaciones durante 52 semanas en el estudio 1 y la reducción porcentual categorizada en la dosis diaria de corticosteroides orales desde el inicio hasta las semanas 20-24 en el estudio 2. Los análisis de eficacia primarios fueron por intención de tratar y los análisis de seguridad incluyeron a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de tratamiento del estudio.
En cuanto a los resultados de los estudios, entre el 12 de agosto de 2015 y el 31 de enero de 2018, los 468 pacientes del estudio 1 fueron asignados aleatoriamente a placebo (n = 232) o reslizumab subcutáneo (n = 236), y los 177 del estudio 2, a placebo (n = 89) o reslizumab subcutáneo (n = 88). En el estudio 1 no se encontraron diferencias significativas en la tasa de exacerbaciones entre reslizumab y placebo en la población por intención de tratar (índice de tasa de exacerbaciones 0,79, IC 95% 0,56-1,12; p = 0,19), aunque el reslizumab subcutáneo sí redujo la frecuencia de exacerbaciones en comparación con el placebo en el subgrupo de pacientes con recuentos de eosinófilos en sangre de ≥ 400 células por μL (0,64, IC 95% 0,43-0,95). Además, se observaron mayores reducciones en el riesgo de exacerbación anual (p = 0,0035) y un mayor tiempo hasta la primera exacerbación en pacientes con concentraciones de reslizumab séricas mínimas más altas.
Figura 1. Diagramas de flujo de los estudios 1 (A) y 2 (B).
Por otra parte, en el estudio 2 no se encontraron diferencias significativas en la reducción porcentual categorizada en la dosis diaria de corticosteroides orales (odds ratio para una categoría más baja de uso de corticosteroides orales en el grupo de reslizumab versus el grupo de placebo, 1,23, IC 95% 0,70-2,16; p = 0,47) entre el placebo y la dosis fija de reslizumab subcutáneo, mientras que las frecuencias de los eventos adversos y de los eventos adversos graves fueron similares en ambos (placebo y reslizumab subcutáneo) (Figuras 1-5).
Figura 2. Frecuencia ajustada de exacerbaciones clínicas del asma durante 52 semanas en la población por intención de tratar y en subgrupos de pacientes según los recuentos basales de eosinófilos en el estudio 1.
Figura 3. Cambio en el recuento sanguíneo de eosinófilos desde el inicio y en cada visita en la población por intención de tratar en los estudios 1 y 2.
Figura 4. Relación entre la concentración sérica mínima de reslizumab y la frecuencia anual de exacerbaciones clínicas del asma en el estudio 1.
Ctrough = concentración mínima de reslizumab.
Figura 5. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para el tiempo hasta la primera exacerbación clínica del asma por terciles de la concentración sérica mínima de reslizumab en el estudio 1.
Un paciente en el grupo placebo recibió reslizumab y fue excluido del análisis. Ctrough = concentración mínima de reslizumab.
Los resultados indican que las relaciones exposición-respuesta y los umbrales sistémicos de concentración de reslizumab difieren entre los puntos finales de las exacerbaciones del asma y la función pulmonar. Se observó un mayor efecto sobre las exacerbaciones del asma en el subgrupo preespecificado de pacientes con un recuento alto de eosinófilos en sangre (≥ 400 células/μL), que coincidió con la población en los estudios de fase 3 de reslizumab intravenoso.
Tras los resultados de estos dos estudios, los autores concluyen que la dosis fija (110 mg) de reslizumab subcutáneo no fue eficaz para reducir la frecuencia de exacerbación en pacientes con asma no controlada y aumento de los eosinófilos en sangre (≥ 300 células/μL) ni para reducir la dosis diaria de corticosteroides orales de mantenimiento en pacientes con corticosteroides orales graves dependientes con asma eosinofílica y que, por lo tanto, se requieren exposiciones más altas que las observadas con 110 mg de reslizumab subcutáneo para lograr la máxima eficacia.
Comentario
Es de sobra conocido que las terapias biológicas con anticuerpos monoclonales anti-IL5 y antiRc-IL-5 tienen indicación en el tratamiento del asma grave eosinofílica no controlada por sus efectos beneficiosos, pero dos de ellos son de infusión subcutánea (mepolizumab y benralizumab), mientras que el reslizumab es de infusión intravenosa. La eficacia del reslizumab está fuera de toda duda, sin embargo, su uso intravenoso puede limitar su utilización, ya que supone un aumento del tiempo de tratamiento y de los recursos necesarios asociados a la infusión intravenosa, de ahí que sea interesante conseguir su utilización en infusión subcutánea, pues podría aumentar la accesibilidad del tratamiento con reslizumab y simplificar su administración.
Los hallazgos de estos estudios confirman la necesidad de realizar un análisis completo del efecto del peso corporal sobre las concentraciones sistémicas y una comprensión clara de las relaciones de exposición-respuesta para la consecución de los objetivos planteados en dichas investigaciones, aunque sí parece claro que deben evaluarse dosis más altas de reslizumab subcutáneo basadas en el peso para el cumplimiento de dichos objetivos prefijados.
