Effect of nintedanib on airway inflammation in a mouse model of acute asthma
Artículo seleccionado:
Lee J, Rhee CK, Lee JH, Yoon HJ, Kim IK, Hur J, Kang JY, Yoon HK, Lee SY, Kim YK.
J Asthma. 2020;57(1):11-20. Doi: 10.1080/02770903.2018.1544641.
Revisor:
Dra. Sandra Dorado Arenas
Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Galdakao. Bizkaia
Tema: Efecto del nintedanib en la inflamación de la vía aérea asociada al asma.
Palabras clave: nintedanib, asma, inflamación, remodelado de vía aérea
Resumen
El objetivo de este ensayo clínico es valorar en el modelo murino el efecto del nintedanib oral en la inflamación y el remodelado de la vía aérea de la patología asmática. En la actualidad, el nintedanib es un inhibidor intracelular de tirosina quinasas que está aprobado para el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática por su efecto antifibrótico. No obstante, se conoce que existen casos de asma refractarios al tratamiento tradicional, por lo que se precisan otras alternativas terapéuticas.
Para ello, se induce experimentalmente asma a los ratones mediante una inyección subcutánea de ovoalbúmina. Como grupo de control, se dispone de ratones a los que se les inyecta suero fisiológico. El grupo con asma inducida se clasifica en 4 subgrupos de tratamiento: un subgrupo de asmáticos sin tratamiento y 3 subgrupos tratados con 3 opciones: dexametasona, nintedanib a dosis de 50 mg/kg/día y nintedanib a dosis de 100 mg/kg/día. A posteriori, se evalúa la hiperrespuesta bronquial mediante metacolina vaporizada y la inflamación de la vía aérea mediante el contaje celular y de concentración de citocinas Th2 en el lavado broncoalveolar y en la biopsia pulmonar.
Los resultados muestran mayores niveles de hiperrespuesta e inflamación de la vía aérea en los ratones a los que se ha inducido asma en comparación con los ratones del grupo de control. El tratamiento con nintedanib disminuye la hiperrespuesta de la vía aérea (y las células inflamatorias infiltrantes), el contaje celular (disminuye la eosinofilia de vía aérea) y de citocinas en el lavado broncoalveolar (IL-4, IL-5 e IL-13), siendo el efecto dosis de nintedanib dependiente. Igualmente, el nintedanib disminuye la expresión del TGF-ß1 (factor de crecimiento transformante beta-1), e inhibe la expresión y fosforilación del receptor-beta del PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas), VEGFR1 (receptor-1 del factor de crecimiento endotelial vascular), VEGFR2, FGFR2 (receptor-2 del factor de crecimiento de fibroblastos), FGFR3, y ERK (quinasa regulada por señal extracelular). Estos efectos no presentan diferencias estadísticamente significativas respecto a los conseguidos en el grupo de dexametasona, tratamiento tradicional en el asma como corticosteroide.
De este modo, se cree que el nintedanib puede ser útil en el tratamiento del asma, ya que disminuye la hiperrespuesta de la vía aérea y la expresión de factores asociados a la inflamación y remodelado de la vía aérea en un modelo murino con asma experimental.
Comentario
Se trata de un estudio con una metodología adecuada que incluye 37 ratones en diferentes grupos equiparables, con un grupo de control y tres grupos de tratamientos comparativos (placebo, corticoterapia y nintedanib a dos dosis).
El asma se caracteriza por la inflamación y la hiperrespuesta de la vía aérea y la limitación variable al flujo aéreo espiratorio. Se han desarrollado muchos fármacos para controlar los síntomas y prevenir agudizaciones o la obstrucción al flujo aéreo. En este sentido, los corticosteroides constituyen el fármaco antiinflamatorio más efectivo, en particular los inhalados, que son la piedra angular del tratamiento de mantenimiento del asma. No obstante, las altas dosis de corticoides inhalados se asocian a osteoporosis, atrofia cutánea, cataratas, glaucoma y efectos adversos locales como candidiasis y disfonía. Además, la adherencia a la corticoterapia inhalada es deficiente en la mitad de los pacientes asmáticos.
El tratamiento inhalado con formoterol-budesonida disminuye el remodelado de la vía aérea, la broncoconstricción y la expresión de VEGF y de VEGFR1. El nintedanib consigue estos efectos, aparte de otros efectos antiinflamatorios y antirremodelado actuando sobre PDGFR y FGFR, por lo que puede mejorar el control del asma y ofrecer una alternativa a los corticosteroides. Además, actúa contra el TGF-ß, que es una citocina profibrótica, por lo que se evitaría el remodelado fibrótico. Estudios previos han avalado la actividad antiinflamatoria del nintedanib, aparte de la actividad antifibrótica. (Lee HY, Hur J, Kim IK, et al. Effect of nintedanib on airway inflammation and remodeling in a murine chronic asthma model. ExpLung Res. 2017;43(4-5):187-96). Asimismo, otros inhibidores de tirosina quinasas PDGFR, como el imatinib y el nilotinib, han demostrado mejorar la hiperrespuesta, el remodelado y la inflamación de la vía aérea. Por otro lado, el bevacizumab, un anti-VEGF, también ha probado su efectividad en la disminución del engrosamiento epitelial e hiperplasia celular en un modelo murino con asma. En definitiva, las vías por las que actúa el nintedanib ya han demostrado efectos beneficiosos en la patología asmática al ser evaluadas mediante otros fármacos.
La reflexión final incluiría la esperanza de disponer de otro fármaco alternativo a los corticosteroides, que parece que potencia efectos beneficiosos ya conocidos, pudiendo ser efectivo en el asma eosinofílica, pero posiblemente también en la no eosinofílica, dados algunos de los efectos descritos, por lo que el asma refractaria a corticoterapia podría tener otra salida terapéutica. Por otro lado, se trata de un fármaco administrado por vía oral, lo que podría aumentar el grado de adherencia en determinados pacientes. Sin embargo, a pesar de poder evitar los efectos adversos de la corticoterapia, habría que considerar otros posibles efectos adversos más sistémicos que la terapia inhalada, por lo que habrá que evaluar el potencial beneficio-riesgo con el tiempo, además de conocer la ratio de coste-efectividad incremental para valorar su posible integración en las decisiones de las políticas sanitarias. De todas formas, se trata de un fármaco evaluado en modelo murino que tendrá que demostrar la misma efectividad en el ser humano mediante otros estudios futuros. Finalmente, los fármacos en investigación reflejan desde hace años que, aunque en un principio sean dirigidos primordialmente a una patología respiratoria específica, a posteriori las investigaciones demuestran su utilidad también en otras patologías respiratorias. ¿Esto significa que muchas enfermedades respiratorias crónicas “comparten” similares tipos de inflamación, pero siendo predisponente un tipo frente a otro en cada una de ellas y difiriendo la localización de la misma: vía aérea o parénquima pulmonar? Puesto que sabemos que dentro de la propia patología asmática existen diferentes fenotipos, ¿es posible que alguno de los fenotipos se acerque a un tipo de inflamación más concordante con otro tipo de patología respiratoria no asmática?
