El metabolismo de la vitamina D está desregulado en el asma y la EPOC

Vitamin D Metabolism Is Dysregulated in Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease.

Opinión del experto
Dr. Luis Manuel Entrenas Costa
Unidad de Gestión Clínica de Neumología. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.

Artículo seleccionado

Jolliffe DA, Stefanidis C, Wang Z, Kermani  NZ, Dimitrov V, White JH,  et al. Am J Respir Crit Care Med. 2020. doi: 10.1164/rccm.201909-1867OC. Online ahead of print. PMID: 32186892. Enlace: https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.201909-1867OC

Tema:
Vitamina D y enfermedades respiratorias.

Palabras clave: vitamina D, asma, EPOC

Comentario

El sistema endocrino de la vitamina D es conocido por su papel en la homeostasis del calcio y del hueso, especialmente en la infancia y la vejez, aunque tiene unos efectos extraesqueléticos sumamente importantes, sobre todo en el sistema inmune y la función pulmonar.¹

Para ejercer su efecto como hormona, debe convertirse en 1,25(OH)2D (1,25-hidroxicolecalciferol), forma activa conocida como calcitriol, que se sintetiza en el riñón a partir de la forma circulante en sangre 25(OH)D (25-hidroxicolecalciferol o calcidiol), que a su vez se forma en el hígado a partir de la vitamina D2 o D3. La primera deriva del ergosterol de la dieta y contribuye aproximadamente al 10% de los niveles. La segunda, que supone el 90% restante, deriva del colesterol vía 7-dehidrocolesterol y precisa la irradiación solar.²

El receptor de la vitamina D (VDR) se encuentra expresado en todas las células del sistema inmune. La mayoría de las citoquinas que producen o regulan estas células se encuentran bajo el control de la hormona activa de la vitamina D (calcitriol), que activa la inmunidad innata mientras atempera la adquirida.¹ Además, tanto las células presentadoras de antígenos como los monocitos expresan CYP27B1, la enzima esencial para la producción local de 1,25(OH)2D en el sistema inmune. El epitelio respiratorio también expresa el VDR y el CYP27B1, siendo un importante objetivo para el sistema endocrino de la vitamina D.³

El déficit de vitamina D incrementa las infecciones, por lo que suplementar con vitamina D puede descender el riesgo de las que afectan al tracto respiratorio superior.¹ Un metanálisis realizado con los datos de 10.000 individuos participantes en 25 ensayos clínicos concluyó que suplementar con vitamina D reduce el riesgo de infección respiratoria de vías superiores en un 19%, y que los pacientes que más se benefician son los que presentan unos niveles más bajos.⁴

Recientemente, la infección por COVID-19, en especial el desarrollo del distrés respiratorio (SDRA), ha supuesto un nuevo campo de acción para la vitamina D. Al actuar sobre diferentes células y mecanismos bioquímicos implicados en la génesis del SDRA, se ha sugerido que la activación del VDR pudiera reducir la incidencia de distrés.⁵ En estos momentos están en desarrollo varios ensayos clínicos para tratar de demostrar sus potenciales efectos (NCT04366908).

En este contexto, Jolliffe y cols.⁶ han publicado recientemente el artículo objeto de este comentario, que ha merecido una editorial por parte de la revista.⁷

Los autores parten de la hipótesis que corregir los niveles de vitamina D, bajos tanto en asma como en EPOC,⁸ mejoraría el control de ambas enfermedades,⁹ representando, por tanto, un factor de riesgo reversible en ambas, que comparten la inflamación como fenómeno patogénico principal. Una hipótesis alternativa sería que en la enfermedad hay un descenso de la síntesis, un aumento del catabolismo de la vitamina D o, incluso, un descenso de la exposición al sol por la inmovilidad que las formas graves pueden causar.

Los pacientes analizados (227 en total) habían sido incluidos en alguno de los tres ensayos clínicos sobre suplementación con vitamina D desarrollados en el Reino Unido (NCT00978315, NCT00977873 y NCT01069874), 88 de los cuales eran asmáticos en tratamiento con glucocorticoides inhalados, 79 tenían EPOC y 19 eran controles. A lo largo de 12 meses, recibieron 3 mg de vitamina D3, seis dosis en total, con un intervalo de 2 meses entre ellas.

Entre los resultados que describen en su trabajo, cabe destacar dos importantes:

En primer lugar, la suplementación con vitamina D3 induce un incremento de los niveles circulantes de 25(OH)D menor en los pacientes con asma y EPOC que en los controles, que podría explicarse por un aumento de su catabolismo, inducido por los fenómenos inflamatorios de ambas enfermedades. Las variaciones genéticas de las vías metabólicas de la vitamina D no pueden  explicar estos hallazgos. El estudio de los perfiles genéticos demostró que en el tejido pulmonar existía una menor expresión de la enzima CYP27A1, que indica una potencial inhibición de la producción de 25(OH)2D3 tanto en asma como en EPOC.

En segundo lugar, los hallazgos de los perfiles metabólicos indican que realmente no hay un aumento del catabolismo, por lo que los autores concluyen que lo que puede existir es una potencial disminución de la producción o un secuestro de otros tejidos, como el adiposo, que podría reducir los niveles circulantes de 25(OH)D3 en el asma y la EPOC.

Basándose en estos resultados, los autores concluyen que la interacción entre el déficit de vitamina D y la inflamación de la vía aérea podría ser bidireccional.

En ambas enfermedades, con una clara base inflamatoria, hay una mala regulación del metabolismo de la vitamina D. Este estudio, el primero que compara el metabolismo de la vitamina D de pacientes con enfermedades inflamatorias de la vía aérea con controles, llega a la conclusión que la respuesta al tratamiento con 25(OH)D está significativamente disminuida tanto en el asma como en la EPOC.

Aún quedan muchas cuestiones por responder sobre la relación de la vitamina D con el asma y la EPOC. Está claro que en las exacerbaciones de ambas juegan un papel preponderante las infecciones respiratorias, cuya prevalencia está incrementada cuando los niveles de vitamina D son bajos,¹ que suele ser el hallazgo más frecuente en ambas entidades,¹⁰ pero la cuestión fundamental que permanece sin respuesta es si el déficit de vitamina D puede contribuir al desarrollo de la enfermedad o si solo es una consecuencia de esta, a la que podría contribuir su tratamiento.

Referencias

1. Bouillon R, Marcocci C, Carmeliet G, Bikle D, White JH, Dawson-Hughes B, et al. Skeletal and Extraskeletal Actions of Vitamin D: Current Evidence and Outstanding Questions. Endocr Rev. 2019;40(4):1109-1151.
2. Pfeffer PE, Hawrylowicz CM. Vitamin D and lung disease. Thorax. 2012;67(11):1018-1020.
3. Hansdottir S, Monick MM, Hinde SL, Lovan N, Look DC, Hunninghake GW. Respiratory Epithelial Cells Convert Inactive Vitamin D to Its Active Form: Potential Effects on Host Defense. J Immunol. 2008;181(10):7090-7099.
4. Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, Greenberg L, Aloia JF, Bergman P, et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: Systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ. 2017;356.
5. Quesada-Gomez JM, Entrenas Castillo M, Bouillon R. Vitamin D Receptor stimulation to reduce Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) in patients with Coronavirus SARS-CoV-2 infections. J Steroid Biochem Mol Biol [Internet]. 2020 [consultado el 13 de junio de 2020];105719. Disponible en: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960076020302442
6. Jolliffe DA, Stefanidis C, Wang Z, Kermani NZ, Dimitrov V, White JH, et al. Vitamin D Metabolism is Dysregulated in Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2020.
7. Hiemstra PS, De Jongh RT. Vitamin D Deficiency in Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Chicken or Egg Story. Am J Respir Crit Care Med [Internet]. 2020 30 [consultado el 23 de mayo de 2020]; rccm.202004-1012ED. Disponible en: https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202004-1012ED.
8. Liu J, Dong YQ, Yin J, Yao J, Shen J, Sheng GJ, et al. Meta-analysis of vitamin D and lung function in patients with asthma. Respir Res. 2019;20(1).
9. Pfeffer PE, Hawrylowicz CM. Vitamin D and lung disease. 2012;1018-1021.
10. Pfeffer PE, Hawrylowicz CM. Vitamin D in Asthma: Mechanisms of Action and Considerations for Clinical Trials. Vol. 153, Chest. 2018:1229-1239.