Oral Glucocorticoid-Sparing Effect of Benralizumab in Severe Asthma
Artículo seleccionado
Nair P, Wenzel S, Rabe KF, Bourdin A, Lugogo NL, Kuna P et al. (ZONDA Trial Investigators). Oral Glucocorticoid-Sparing Effect of Benralizumab in Severe Asthma. N Engl J Med. 2017 May 22.
DOI: 10.1056/NEJMoa1703501.
Revisora
Susana Herrera Lara
Servicio de Neumología del Hospital Universitario Dr. Peset (Valencia)
Tema: Reducción de corticoides orales con benralizumab en asma grave.
Palabras clave: asma grave, benralizumab, corticoides, zonda
Resumen
Los pacientes con asma grave no controlada que precisan corticoides orales sistémicos (OCS) de mantenimiento son los que generalmente tienen una mala calidad de vida, por lo que un tratamiento que les permita un mejor control con menos efectos adversos tendrá un gran impacto en su bienestar y se traducirá en menos limitaciones en sus actividades diarias, menos síntomas y menos exacerbaciones.
En este sentido, el ensayo ZONDA ha demostrado el efecto beneficioso del benralizumab en comparación con placebo sobre la reducción de la dosis de OCS mientras se mantiene el control en asmáticos graves con eosinofilia periférica y dosificado de forma muy conveniente cada 8 semanas por vía subcutánea.
Comentario
El asma afecta a 315 millones de personas en todo el mundo, y hasta el 10% de los pacientes tienen asma grave, que puede no estar controlada y requerir el uso crónico de corticosteroides orales.
El asma grave no controlada es una enfermedad debilitante, potencialmente mortal, que produce limitaciones en la calidad de vida y que puede provocar dependencia a los corticoides orales. Por lo tanto, son necesarias terapias nuevas y seguras que reemplacen la necesidad de OCS en estos pacientes.
La inflamación eosinofílica está presente en aproximadamente el 40-60% de asmáticos graves. El benralizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor α de la interleucina-5, que induce una reducción directa y rápida y casi completa de los eosinófilos a través de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, proceso por el cual las células natural killer causan la apoptosis de los eosinófilos. La depleción de los eosinófilos circulantes es rápida, con un inicio de la acción en las primeras 24 horas, según se ha confirmado en los primeros ensayos de Fase I/II. En los ensayos Fase III SIROCCO y CALIMA, el benralizumab demostró una reducción significativa de las exacerbaciones y mejoró la función pulmonar y los síntomas en pacientes con asma grave y fenotipo eosinofílico pero sin OCS crónicos.
El ZONDA es un ensayo clínico Fase III de 28 semanas de duración, doble ciego, controlado por placebo y multicéntrico, que incluyó a 220 pacientes adultos (de 18 a 75 años) con asma grave que requerían tratamiento con dosis altas de corticoides inhalados junto a un β2 agonista de larga acción (LABA), OCS crónicos (mínimo 6 meses) y un recuento de eosinófilos en sangre de al menos 150 células/μL, que son aleatorizados en tres grupos: uno recibió benralizumab 30 mg subcutáneo cada cuatro semanas (n = 72), otro cada ocho semanas (tras tres dosis iniciales cada cuatro semanas) (n = 73) y otro placebo (n = 75).
El ensayo evaluó los efectos del benralizumab (30 mg cada 4 u 8 semanas; las tres primeras dosis cada 4 semanas) frente a placebo en la reducción de dosis de corticoides sistémicos al tiempo que se mantenía el asma controlada en pacientes adultos con asma grave. El objetivo primario fue el porcentaje de cambio a la semana 28 en la dosis de OCS desde el valor inicial.
Los pacientes entraron inicialmente en un período de preinclusión de 8 semanas durante el cual la dosis de OCS se ajustó a la mínima eficaz sin perder el control del asma. Posteriormente, fueron aleatorizados para recibir benralizumab o placebo, e iniciaron la fase de inducción de 4 semanas en la que se mantuvieron las dosis de OCS optimizadas. En la fase de reducción (semanas 4-24), las dosis de OCS se redujeron en 2,5-5,0 mg/dl en intervalos de 4 semanas. Sólo los pacientes con dosis optimizadas del valor inicial de corticoides sistémicos ≤ 12,5 mg/dl fueron aptos para un 100% de reducción de dosis. Finalmente, hubo una fase de mantenimiento (semanas 24-28) en la que se mantuvo la dosis de OCS alcanzada en la semana 24.
El ensayo alcanzó el objetivo primario demostrando una reducción estadísticamente significativa de la dosis de OCS con benralizumab (cada 4 y cada 8 semanas), comparado con placebo. Los pacientes tratados con benralizumab presentaron una probabilidad cuatro veces mayor de reducir la dosis de OCS que los del grupo con placebo. La mediana de reducción de la dosis de OCS fue del 75% en los pacientes tratados con benralizumab frente al 25% de los que recibieron placebo (p < 0,001). El 52% de los pacientes que recibieron benralizumab cada 8 semanas interrumpieron completamente el uso de corticosteroides orales. La reducción de exacerbaciones fue de un 55% frente a placebo en los pacientes que tomaron benralizumab cada 4 semanas (0,83 versus 1,83, p = 0,003) y de un 70% en el grupo que tomó benralizumab cada 8 semanas (0,54 versus 1,83, p < 0,001). No hubo diferencias significativas entre grupos en la función pulmonar a las 28 semanas, si bien es cierto que el FEV1 no disminuyó pese a una reducción del 75% de la dosis de prednisona en el grupo de tratamiento. El benralizumab fue bien tolerado, con un perfil total de eventos adversos igual al de placebo y al observado en ensayos Fase III previos.
Una de las limitaciones del ZONDA es que el período de estudio de 28 semanas es corto, tanto para concluir que el benralizumab reduce la tasa anual de exacerbaciones en estos pacientes como para comprobar si la reducción o supresión de los OCS se mantiene, por lo que se necesitan ensayos a largo plazo para corroborar estos resultados. Por otra parte, este ensayo carece de medidas objetivas de adherencia terapéutica, como la medición de los niveles plasmáticos de cortisol.
En conclusión, el benralizumab ha demostrado ayudar a reducir la dosis de OCS de forma muy rápida, a partir de las 4 semanas tras la administración del tratamiento, en pacientes con asma grave eosinofílica y dosificado de forma muy conveniente cada 8 semanas por vía subcutánea.
Los resultados del ensayo ZONDA, junto con los estudios pivotales Fase III SIROCCO y CALIMA, se incluyeron en las solicitudes regulatorias del benralizumab.
El benralizumab no está aprobado en ningún país del mundo, pero se encuentra bajo revisión regulatoria en EE.UU., la UE, Japón y otros países.
