Ser o no ser: el dilema del eosinófilo en el asma

Ser o no ser: el dilema del eosinófilo en el asma

Experto

Victoria del Pozo

Inmunología, IIS-Fundación Jiménez Díaz; CIBER de Enfermedades Respiratorias (CIBERES).

Opinión del experto

Los eosinófilos, descritos por primera vez por Paul Ehrlich en 1879, son leucocitos polimorfonucleares con un núcleo bilobulado muy característico gracias a la capacidad de sus gránulos de captar colorantes ácidos, como la eosina.¹ Son células multifuncionales involucradas en el mantenimiento de la homeostasis en los tejidos, la modulación de las respuestas inmunes adaptativas y la inmunidad innata frente a ciertos patógenos.² También pueden producir una serie de citocinas inmunorreguladoras que desempeñan funciones de forma activa en la regulación de las respuestas inmunes de tipo 2. En conjunto, estas características confieren una gran plasticidad funcional a los eosinófilos, que pueden participar en condiciones tan dispares como la resolución de una infección por parásitos, lo que presumiblemente genera un beneficio para el individuo afectado, o en las enfermedades alérgicas mediadas por hipersensibilidad, en las que el eosinófilo actúa generalmente en detrimento del paciente.

Las múltiples funciones que los eosinófilos pueden realizar se deben en gran parte a la expresión en su membrana de numerosos receptores y/o liberación de moléculas de diferente naturaleza.

Una de las funciones efectoras más agresivas del eosinófilo se lleva a cabo a través de la liberación del contenido de los gránulos mediante exocitosis o degranulación.³ Estos gránulos presentan un cuerpo central compuesto por la proteína mayor básica (MBP) y una matriz constituida por la proteína catiónica del eosinófilo (ECP), la neurotoxina derivada del eosinófilo (EDN) y la peroxidasa del eosinófilo (EPO). La MPB, la EPO y la ECP son tóxicas para una gran variedad de tejidos, como el corazón, el cerebro y el epitelio bronquial.⁴ Además, los eosinófilos contienen cuerpos lipídicos en los que se sintetizan leucotrienos, tromboxanos y prostaglandinas, que en general poseen un elevado potencial inflamatorio con capacidad para inducir la contracción de la musculatura lisa, promover la secreción de moco y alterar la permeabilidad vascular.⁵

La proliferación, la diferenciación, el tráfico y la supervivencia de los eosinófilos se encuentran regulados principalmente por las citocinas IL-5 e IL-3 y el GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos).⁶ Estos tres factores hematopoyéticos están codificados por genes que se localizan en el cromosoma 5q31 y se unen a receptores formados por una cadena alfa variable y una cadena beta común. De todos ellos, la IL-5 es la más potente y específicamente la que estimula la diferenciación selectiva de los eosinófilos y su liberación desde la médula ósea a la circulación periférica y posteriormente su activación en los tejidos.

En respuesta a estímulos inflamatorios, se promueve la producción de eosinófilos en la médula ósea provocando un aumento del número de eosinófilos, tanto en la circulación sanguínea como en los tejidos diana, lo que se conoce como eosinofilia. Los principales factores asociados a este incremento de eosinófilos son la IL-5 y las eotaxinas.

Durante las últimas décadas, se ha realizado un gran esfuerzo científico estudiando los eosinófilos como diana terapéutica para el control del asma, debido a la específica y significativa infiltración de eosinófilos que se observa en los pulmones de la mayoría de los pacientes asmáticos. El principal esfuerzo se ha centrado en moléculas que afecten a la supervivencia o las funciones de los eosinófilos, por lo tanto, que afecten al progreso del asma.

Como se ha mencionado anteriormente, la IL-5 es una citocina crítica para la eosinofilopoyesis, la supervivencia y el reclutamiento de eosinófilos en el asma. Por ello no sorprende que se hayan desarrollado varios anticuerpos monoclonales frente a IL-5 o su receptor (mepolizumab, reslizumab y benralizumab).⁷

Los primeros estudios que se realizaron con anti-IL5, utilizando una única dosis intravenosa de reslizumab y mepolizumab, no lograron demostrar eficacia clínica (mejora del FEV1, síntomas clínicos) a pesar de la disminución de eosinófilos en sangre.^8-9 En ese momento, esta falta de eficacia se atribuyó a un fallo en la terapia anti-IL-5 en la eliminación de los eosinófilos tisulares o a que se había sobreestimado el papel de los eosinófilos en el asma, lo cual originó una gran controversia acerca del papel de los eosinófilos en el asma.

Al poco tiempo, emergió un nuevo concepto de asma, el de asma como un síndrome heterogéneo y que incluye múltiples fenotipos clínicos. Actualmente, se acepta esta definición, así como que es necesario hacer una adecuada selección de los pacientes que se quieran incluir en los estudios, lo que generalmente supone que deben compartir características clínicas. Con esta nueva perspectiva, se realizaron nuevos estudios con anticuerpos anti-IL-5 teniendo en cuenta el fenotipo de los individuos, observándose en general que tras el tratamiento con anti-IL-5 se reducía el número de exacerbaciones y se mejoraba la calidad de vida en pacientes con asma grave eosinofílica.¹⁰

Todos estos estudios demostraron de forma convincente que los eosinófilos juegan un papel fundamental en la patogénesis del asma eosinofílica. De hecho, los pacientes con alto número de eosinófilos son los que más se benefician de dichos tratamientos, de forma que tanto el mepolizumab como el reslizumab se indican para pacientes con asma grave y con eosinofilia periférica mayor de 150/μ y 400/μl, respectivamente.

Además, existe un nuevo biológico cuya diana son los eosinófilos de forma directa, y es el anticuerpo benralizumab, que va dirigido al receptor de IL-5α y que induce una rápida y casi completa eliminación de los eosinófilos mediante un mecanismo de citotoxicidad celular mediada por anticuerpo (ADCC), que implica la apoptosis de los eosinófilos. Los mayores beneficios del uso de este anti-IL-5R se objetivaron en pacientes con asma moderada-grave eosinofílica no controlada con dosis altas de ICS y LABA, en los cuales se vio que la disminución de los eosinófilos en sangre y en esputo iba acompañada de una disminución de la frecuencia de exacerbaciones, una mejoría en la función pulmonar y una mejoría de los síntomas del asma.¹¹

Hoy en día, la comunidad científica no duda del papel crucial que los eosinófilos juegan en el asma. La inflamación eosinofílica está presente en aproximadamente el 50% de los pacientes con asma y se asocia a mayor gravedad, mayor frecuencia de exacerbaciones y empeoramiento de la función pulmonar. Además, un peor control del asma se asocia con el aumento del número de eosinófilos en sangre y en esputo. Por lo tanto, los eosinófilos vuelven a cobrar un papel protagonista en el asma, y asistiremos a un incremento del interés tanto científico como clínico por esta controvertida célula.

Bibliografía

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