Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial
Artículo seleccionado
Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, Londres, 2017.1
Revisor
Juan Luis García Rivero
Servicio de Neumología, Hospital de Laredo
Tema: Tratamiento con azitromicina asociado al tratamiento convencional con corticosteroides inhalados y LABA en el asma mal controlada.
Palabras clave: azitromicina, asma mal controlada, exacerbaciones, calidad de vida.
Resumen
Además del efecto antibacteriano ya conocido de los macrólidos, se ha demostrado que tienen un efecto antiviral2 y, más recientemente, antiinflamatorio,3-4 lo que llevó a generar hipótesis de su efecto en enfermedades inflamatorias respiratorias, como la EPOC, la fibrosis quística o el asma.
Concretamente en esta patología, el asma, en la práctica clínica diaria se viene utilizando el tratamiento con azitromicina a día alternos como manejo del paciente con asma grave no controlada de perfil no eosinofílico, asociado al tratamiento convencional. La Guía española para el manejo del asma (GEMA 4.2) dice textualmente sobre el tratamiento del asma neutrofílica de inicio tardío: “La eficacia del uso de macrólidos en el tratamiento de mantenimiento del asma en regímenes prolongados (3 meses) es controvertida. No obstante, un estudio mostró una reducción de las exacerbaciones en un grupo de pacientes con AGNC no eosinofílica tras la administración prolongada de azitromicina”.5
Una serie de revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados han mostrado un efecto beneficioso sobre la sintomatología de los pacientes, aunque sus efectos sobre las exacerbaciones no son tan concluyentes, debido a la heterogeneidad de los estudios. Por ello, los autores del presente estudio deciden realizar un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, para evaluar la eficacia y la seguridad de 500 mg de la azitromicina, administrada por vía oral tres veces por semana durante 48 semanas, añadida a la terapia convencional con corticoides inhalados y LABA.
Los autores incluyeron a pacientes sintomáticos, con al menos un control parcial del asma (ACQ6 ≥ 0,75). Para excluir a los pacientes fumadores, se realizó una cooximetría (< 10 ppm). Asimismo, los pacientes debían tener una capacidad de difusión de monóxido de carbono corregido < 70% del predicho. Se descartó también a pacientes con alteraciones auditivas y con alargamiento del QTc. Para descartar a pacientes mal cumplidores, se revisó, durante las dos semanas del run-in, la toma de la medicación, de tal manera que se excluyó a los pacientes que hubieran tomado < 80% de las dosis de tratamiento en este tiempo. Se clasificó a los pacientes según el fenotipo inflamatorio, de tal modo que se definió fenotipo eosinofílico si presentaba eosinofilia en esputo ≥ 3% o ≥ 300 eosinófilos en sangre periférica por μL). Se clasificó como fenotipo exacerbador, en base a si habían presentado ≥ 2 exacerbaciones graves el año previo. El objetivo principal del estudio fue valorar el número total de exacerbaciones moderadas y graves durante las 48 semanas de estudio y la calidad de vida del paciente. Los objetivos secundarios fueron la puntuación del ACQ6, la función pulmonar, el contaje de celularidad en el esputo inducido, el manejo microbiano y los efectos adversos.
Se incluyó a 582 pacientes entre junio de 2009 y enero de 2015, de los cuales se aleatorizaron 420 pacientes (213 a azitromicina y 207 a placebo). Tras 48 semanas de estudio, el grupo de azitromicina presentó menor tasa de exacerbaciones (1,07 por paciente/año, 95% CI 0,85-1,29) comparado con placebo (1,86 por paciente/año, 1,54-2,18); incidence rate ratio (IRR) 0,59 –95% CI 0,47-0,74–; p < 0,0001). El porcentaje de pacientes que experimentaron al menos una exacerbación fue menor en el grupo tratado con azitromicina (127 pacientes –61%– en el grupo de placebo frente a 94 pacientes –44%– en el grupo de azitromicina, p < 0,0001).
La azitromicina redujo el número de exacerbaciones independientemente del fenotipo inflamatorio de los pacientes (eosinofílico o no eosinofílico).
En los pacientes no eosinofílicos, los pacientes tratados con placebo (n = 104) presentaron 1,74 exacerbaciones por paciente-año, comparado con el grupo de azitromicina (n = 120), que presentaron 1,15 exacerbaciones por paciente-año (incidence rate ratio 0,66 –95% CI 0,47-0,93–; p = 0,019). En el asma eosinofílica, los pacientes tratados con placebo (n = 103) presentaron 1,98 exacerbaciones por paciente-año, mientras que los tratados con azitromicina (n = 93) presentaron 0,96 exacerbaciones por paciente-año (IRR 0,52 -95% CI 0,29-0,94-; p = 0,030). Estos datos llaman la atención en este estudio, sobre todo si tenemos en cuenta los resultados publicados por Brusselle GG et al.,5 ya que en el grupo de pacientes con fenotipo eosinofílico no veían diferencias respecto al grupo tratado con placebo.
La azitromicina mejoró de manera significativa la calidad de vida relacionada con el asma (adjusted mean difference, 0,36 –95% CI 0,21-0,52–; p = 0,001), observándose un beneficio en todos los ámbitos del cuestionario AQLQ.
En cuanto a la seguridad, la diarrea fue el evento adverso más común en los pacientes tratados con azitromicina (72 –34%– frente a 39 –19%–; p = 0,001).
Comentario
En este estudio se demuestra el beneficio de la asociación de la azitromicina en la reducción de las exacerbaciones en adultos con asma mal controlada a pesar del tratamiento de mantenimiento con corticoides inhalados más LABA. También se muestra un beneficio en la calidad de vida asociada al asma con la azitromicina. Adicionalmente, se observó una disminución del número de infecciones respiratorias. El tratamiento fue bien tolerado, siendo la diarrea el efecto adverso más reportado.
Figura 1.
Figura 2.
Bibliografía
- Gibson PG, Yang IA, Upham JW, Reynolds PN, Hodge S, James AL et al. Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, Londres, 2017.
- Gielen V, Johnston SL, Edwards MR. Azithromycin induces anti-viral responses in bronchial epithelial cells. Eur Respir J. 2010; 36(3): 646-654.
- Cramer CL, Patterson A, Alchakaki A, Soubani AO. Immunomodulatory indications of azithromycin in respiratory disease: a concise review for the clinician. Postgraduate medicine. 2017; 129(5): 493-499.
- Kovaleva A, Remmelts HH, Rijkers GT, Hoepelman AI, Biesma DH, Oosterheert JJ. Immunomodulatory effects of macrolides during community-acquired pneumonia: a literature review. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2012; 67(3): 530-540.
- Brusselle GG, Vanderstichele C, Jordens P, Deman R, Slabbynck H, Ringoet V et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in severe asthma (AZISAST): a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial. Thorax. 2013; 68(4): 322-329.
